Prospecto ACTIMIBE PLUS 10

Composición
Cada comprimido recubierto contiene: ezetimibe 10mg, simvastatina 10mg. Excipientes cs.
Características
ACTIMIBE PLUS 10 es un producto destinado al tratamiento de la hipercolesterolemia, asocia dos fármacos: ezetimibe pertenece a una nueva clase de compuestos reductores de los lípidos que inhiben selectivamente la absorción intestinal de colesterol y de esteroles vegetales relacionados con él. Simvastatina es un inhibidor de la HMG CoA reductasa en el hígado. Su efecto en pacientes con hipercolesterolemia primaria se debe a que aumenta la formación y la actividad de los receptores LDL y disminuye la concentración plasmática del colesterol LDL. Es más efectivo que los fibratos y otras drogas, con excelente tolerancia. Se puede administrar, con o sin alimentos. La asociación de estos principios activos gracias a su acción sinérgica facilita una rápida reducción de la hipercolesterolemia. Farmacocinética: ezetimibe: absorción: tras su administración por vía oral, es absorbido rápidamente y transformado extensamente por conjugación en un glucurónido fenólico con actividad farmacológica (glucurónido de ezetimibe). El glucurónido de ezetimibe alcanza el promedio de concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) en una a dos horas, y la ezetimibe en cuatro a doce horas. No se puede determinar la biodisponibilidad absoluta de ezetimibe, por ser ésta prácticamente insoluble en medios acuosos apropiados para ser inyectados. La administración concomitante de alimentos (altos en grasas o sin grasas) no tuvo ningún efecto sobre la biodisponibilidad del ezetimibe administrada por vía oral en forma de tabletas de 10mg. Se puede administrar con o sin alimentos. Distribución: se unen a las proteínas plasmáticas humanas 99,7% del ezetimibe y 88 a 92% del glucurónido del ezetimibe. Metabolismo: el ezetimibe es metabolizado principalmente en el intestino delgado y en el hígado por conjugación con el ácido glucurónico (una reacción de fase II), y después es excretado con la bilis. En todas las especies estudiadas se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo (una reacción de fase I). El ezetimibe y el glucurónido de ezetimibe son las principales formas del medicamento que se detectan en el plasma; constituyen 10 a 20% y 80 a 90%, respectivamente, del total en el plasma. Ambas formas son eliminadas lentamente del plasma, con indicios de un reciclamiento enterohepático significativo. La vida media de ezetimibe y de su glucurónido es de 22 horas aproximadamente. Eliminación: tras la administración oral de 20mg de 14C-ezetimibe, el ezetimibe total representó aproximadamente 93% de la radiactividad total en el plasma. En un período de diez días se recuperó aproximadamente 78% de la radiactividad en las heces y 11% en la orina. A las 48 horas, no hubo radiactividad detectable en el plasma. Pacientes de edad avanzada: las concentraciones plasmáticas de ezetimibe total son aproximadamente el doble en los pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) que en pacientes más jóvenes (de 18 a 45 años). La disminución del C-LDL y el perfil de seguridad son similares en los pacientes de edad avanzada y en los pacientes jóvenes, por lo que no es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los de edad avanzada. Insuficiencia hepática: después de una sola dosis de 10mg de ezetimibe, el promedio del área bajo la curva (ABC) de ezetimibe total fue aproximadamente 1,7 veces mayor en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 o 6) que en los sujetos sanos. En un estudio con dosis múltiples (10mg diarios) durante 14 días en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9), el promedio de ABC de ezetimibe total fue aproximadamente cuatro veces mayor los días 1 y 14 que en los sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve. Debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada al ezetimibe en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o intensa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9), no se recomienda tratar con ezetimibe a esos pacientes. Insuficiencia renal: en ocho pacientes con enfermedad renal grave (promedio de depuración de la creatinina ≤330ml/min), después de una sola dosis de 10mg de ezetimibe el promedio de ABC de ezetimibe total fue aproximadamente 1,5 veces mayor que en nueve sujetos sanos. Ese resultado no se considera clínicamente importante. No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes con deterioro renal. En otro paciente de ese estudio (con trasplante renal y recibiendo varios medicamentos, incluyendo ciclosporina), la exposición al ezetimibe total fue 12 veces mayor. La simvastatina se absorbe bien por vía oral, se une a las proteínas plasmáticas humanas en un 95%, sufre una metabolización en el hígado y se excreta en la bilis. Mecanismo de acción: ezetimibe es un inhibidor de la absorción del colesterol a nivel intestinal. La simvastatina, una vez absorbida por vía oral, es transformada por hidrólisis en el b-hidroxiácido correspondiente. Este último es un metabolito principal y es un inhibidor de la reductasa de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA), enzima que cataliza un paso temprano y limitante de la rapidez en la biosíntesis del colesterol. La simvastatina una vez absorbida por vía oral, es transformada por hidrólisis en el b-hidroxiácido correspondiente. Este último es un metabolito principal y es un inhibidor de la reductasa de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA), enzima que cataliza un paso temprano y limitante de la rapidez en la biosíntesis del colesterol.
Indicaciones
Hipercolesterolemia primaria: está indicado como tratamiento adyuvante de la dieta para la reducción de los niveles elevados de colesterol total (CT), lipoproteína de baja densidad-colesterol (LDL-C), apolipoproteína B (Apo B) y triglicéridos (TG) y para el incremento de la lipoproteína de alta densidad-colesterol (HDL-C), en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no-familiar). Hipercolesterolemia familiar homocigota (HFHo): administrado con una estatina, está indicado para la reducción de los niveles elevados de CT y LDL-C en pacientes con HFHo. Los pacientes también pueden recibir tratamientos adyuvantes (por ej.: LDL aféresis). Sitosterolemia homocigota (fitosterolemia): está indicado para la reducción de los niveles elevados de sitosterol y campesterol en pacientes con sitosterolemia familiar homocigota.
Dosificación
La dosis recomendada de ACTIMIBE PLUS 10 es de 1 comprimido por día. Puede administrarse en cualquier momento del día, con o sin alimentos. ACTIMIBE PLUS 10 no requiere ajustes de dosis en los pacientes de edad avanzada. Niños y adolescentes: 10 años: no se requieren ajustes de la dosis. Niños menores de 10 años: no se recomienda el tratamiento. Uso en deterioro hepático: en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntaje de Child-Pugh 5 a 6) no se requiere un ajuste de la dosis. El tratamiento con ezetimibe no se recomienda en los pacientes con disfunción hepática moderada (puntaje de Child-Pugh 7 a 9) o severa (puntaje de Child-Pugh > 9). No requiere un ajuste de la dosis en los pacientes con deterioro renal. La administración concomitante con secuestrantes de ácidos biliares debe realizarse 2 o más horas antes o 4 o más horas después de la administración de ácidos biliares.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a cualquier componente de la medicación.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas usualmente fueron leves y transitorias, la incidencia global de efectos secundarios reportados fue similar a la comunicada con placebo, y la tasa de interrupción de la terapia debida a experiencias adversas fue comparable a placebo. Las siguientes reacciones adversas comunes (≥1/100, < 1/10) vinculadas a la droga se informaron en los pacientes que recibieron el tratamiento administrado solo (n = 1691) o en combinación con una estatina (n = 1.675): Administrado como droga única: cefalea; dolor abdominal, diarrea. Coadministrado con una estatina: cefalea, fatiga; dolor abdominal, constipación, diarrea, flatulencia, náuseas; incremento de ALT (TGP); incremento de AST (TGO); mialgia. Valores de laboratorio: en estudios clínicos controlados con monoterapia, la incidencia de elevaciones clínicamente importantes de las transaminasas séricas [(ALT y/o AST ≥3 X VSN, consecutiva] fue similar a placebo. En los ensayos de administración concomitante, la incidencia fue del 1,3% en los pacientes tratados con ezetimibe en combinación con una estatina y del 0,4% en los pacientes tratados con una estatina sola. Estas elevaciones por lo general fueron asintomáticas, no se asociaron con colestasis y retornaron a los valores basales después de interrumpido el tratamiento o con la continuación del mismo. Los aumentos clínicamente importantes de CPK (≥10 X VSN) en los pacientes tratados con ezetimibe+simvastatina fueron similares a las elevaciones observadas con el placebo. Se han reportado las siguientes reacciones adversas en forma aislada: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema y erupción cutánea.
Precauciones
Enzimas hepáticas: en estudios de coadministración controlados, en los que los pacientes recibieron ezetimibe en combinación con una estatina, se observaron elevaciones consecutivas de las transaminasas (≥3 X el límite superior normal [LSN]). Cuando ezetimibe se administre concomitantemente con una estatina, las pruebas de función hepática se deben llevar a cabo al inicio del tratamiento y según las recomendaciones de la estatina. Insuficiencia hepática: debido a que no se conocen los efectos del incremento de la exposición a ezetimibe en los pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa, no se recomienda el empleo de ezetimibe en estos pacientes. Fibratos: no se ha establecido la seguridad y eficacia de ezetimibe administrado en combinación con fibratos; por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de ezetimibe y fibratos. Ciclosporina: debe tenerse precaución al iniciarse ezetimibe en pacientes en tratamiento con ciclosporina. Embarazo: no se dispone de datos clínicos sobre la exposición a la droga durante el embarazo. Se recomienda precaución cuando se prescriba la droga a una mujer durante la gestación. Se desconoce si la droga se excreta en la leche humana; por lo tanto, no debe administrarse a las mujeres durante la lactancia a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el lactante. Restricciones de uso: embarazo y lactancia: no hay datos clínicos sobre la administración de ACTIMIBE PLUS 10 a mujeres embarazadas. Sin embargo, se debe tener precaución cuando se prescriba ACTIMIBE PLUS 10 a una mujer embarazada. No se sabe si también es excretada con la leche humana, por lo que no se debe administrar a mujeres que estén lactando, a menos que el beneficio potencial justifique el posible riesgo para el lactante.
Interacciones
En los estudios preclínicos se ha demostrado que ezetimibe + simvastatina no induce el sistema de enzimas metabolizadoras de fármacos del citocromo P-450. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre ezetimibe y las drogas que se sabe que son metabolizadas por los citocromos P-450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o N-acetiltransferasa. Ezetimibe+simvastatina no tuvo efectos sobre la farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), glipizida, tolbutamida, midazolam o warfarina durante la coadministración de las drogas. La administración concomitante de cimetidina con ezetimibe+simvastatina no tuvo efectos sobre la biodisponibilidad de ezetimibe. Antiácidos: la administración concomitante de antiácidos disminuyó la tasa de absorción de ezetimibe+simvastatina pero no tuvo efecto sobre la biodisponibilidad del mismo. Este descenso de la tasa de absorción no se considera clínicamente significativo. Colestiramina: la administración concomitante de colestiramina disminuyó el AUC promedio de ezetimibe total (ezetimibe+ezetimibe-glucurónido) aproximadamente un 55%. El incremento en la reducción del LDL-C derivado de agregar ezetimibe a la colestiramina puede verse reducido por esta interacción. Ciclosporina: en un estudio en 8 pacientes postrasplante renal con un clearance de creatinina superior a 50ml/min con una dosis estable de ciclosporina, una dosis única de 10mg de ezetimibe resultó en un aumento de 3,4 veces (rango 2,3 a 7,9) en el ABC de ezetimibe total en comparación con la población de controles sanos de otro estudio (n = 17). En un estudio diferente, un paciente con trasplante renal con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina de 13,2ml/min/1,73m2) que estaba recibiendo medicaciones múltiples, incluyendo ciclosporina, demostró una exposición superior a 12 veces a ezetimibe total comparado con los controles concurrentes. Fibratos: la administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozil aumentó las concentraciones de ezetimibe total (ezetimibe+ezetimibe-glucurónido) aproximadamente 1,5- y 1,7- veces, respectivamente; no obstante, estas elevaciones no se consideran clínicamente significativas. No se ha establecido la seguridad y eficacia de ezetimibe administrado con fibratos. Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol en la bilis, dando lugar a colelitiasis. En un ensayo preclínico en perros, ezetimibe incrementó el colesterol en la bilis vesicular. Aunque se desconoce si este hallazgo preclínico es aplicable a los humanos, no se recomienda la administración combinada con fibratos hasta que se estudie su uso en pacientes. Estatinas: no se observaron interacciones farmacocinéticas significativas durante la coadministración de ezetimibe con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina o fluvastatina.
Sobredosificación
No se informaron casos de sobredosis con la administración de ezetimibe+simvastatina. Ante la eventualidad de una sobredosis se recomienda instituir tratamiento sintomático y de sostén. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Centro Nacional de Toxicología del Centro de Emergencias Médicas Dr. Luis María Argaña, Av. Gral. Santos y Teodoro S. Mongelós, Asunción.
Presentación
Envases con 10 y 30 comprimidos.

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