Prospecto CISPLATINO MARTIAN

Composición
Cada frasco ampolla de 10mg contiene: cisplatino 10mg, manitol 100mg, cloruro de sodio 90mg. Cada frasco ampolla de 50mg contiene: cisplatino 50mg, cloruro de sodio 450mg, manitol 500mg.
Farmacología
Las concentraciones plasmáticas del compuesto no metabolizado de cisplatino disminuyen en forma monoexponencial, con una vida media de alrededor de 20 a 30 minutos luego de una administración por bolo de 50 o 100mg/m2. También se observa una disminución monoexponencial y una vida media plasmática de alrededor de 0,5 horas luego de infusiones de 100mg/m2 de 2 o 7 horas de duración. Luego de ésta, los clearances totales y los volúmenes de distribución en el estado estacionario para el cisplatino son de alrededor de 15 a 16l/h/m2 y 11 a 12l/m2. Debido a su estructura química única, los átomos de cloro del cisplatino están más expuestos a las reacciones de sustitución por nucleófilos como el agua, o los grupos sulfhidrilo, que al metabolismo catalizado por enzimas. A pH fisiológico, en presencia de una solución de cloruro de sodio 0,1 N, las especies moleculares predominantes son cisplatino y monohidroxi-monocloro-cis-diaminoplatino en concentraciones similares. Esta última, en combinación con el posible desplazamiento directo de los átomos de cloro por los grupos sulfhidrilo de aminoácidos y proteínas, favorece la inestabilidad del cisplatino en los fluidos biológicos. La relación de cisplatino con respecto al platino total libre (ultrafiltrable) en plasma varía considerablemente entre pacientes en rangos de 0,5 a 1,1 luego de una dosis de 100mg/m2. El cisplatino no tiene una unión a proteínas plasmáticas instantánea y reversible como es característica de la unión usual de las drogas a proteínas plasmáticas. Sin embargo, el platino proveniente del cisplatino y no el cisplatino en sí mismo se une a varias proteínas plasmáticas como albúmina, transferrina y gammaglobulina. Tres horas después de una administración en bolo, y dos horas después de la finalización de una infusión de tres horas, el 90% del platino plasmático está unido a proteínas. Los complejos de albúmina y platino proveniente de cisplatino no se disocian de manera significativa, y son eliminados lentamente con una vida media mínima de 5 días o más. Luego de administrar dosis de 20 a 120mg/m2 de cisplatino, las concentraciones de platino son mayores en hígado, próstata y riñones, algo menores en vejiga, músculos, testículos, páncreas y bazo, y bajas en adrenal, corazón, pulmón, cerebro y cerebelo. El platino queda retenido en los tejidos por 180 días luego de la última administración. Con excepción de los tumores intracerebrales, las concentraciones de platino en los tumores son generalmente algo menores que las concentraciones en el órgano donde se localiza el tumor. Los distintos sitios metastásicos en el mismo paciente pueden tener distintas concentraciones de platino. Las metástasis hepáticas tienen las concentraciones de platino más altas, pero éstas son similares a las de un hígado normal. Las concentraciones máximas de platino en glóbulos rojos se alcanzan entre 90 y 150 minutos luego de una administración de 100mg/m2 de cisplatino, y declinan en forma bifásica con una vida media de 36 a 47 días. En un rango de dosis de 40 a 140mg/m2 de cisplatino administrado en bolo o en infusión, con duración de 1 a 24 horas, se excreta en orina un 10 a 40% del platino administrado. Alrededor de 5 días luego de la administración de una dosis de 40 a 100mg/m2, en infusión rápida (2 a 3 horas) o en infusiones de 6 a 8 horas, se excreta por orina de un 35 a un 51% del platino administrado. Luego de la administración diaria de 20, 30 o 40mg/m2 durante 5 días, se encontraron en orina valores similares, de un 14 a un 30% de platino. Sólo un pequeño porcentaje del platino administrado se excreta 24 horas luego de la infusión, y gran parte del platino se excreta en las primeras horas. Los compuestos con platino excretados en orina son los mismos que aquellos encontrados al incubar cisplatino con orina de sujetos sanos, pero las proporciones son diferentes. Durante la primera hora luego de la administración de 50mg/m2, un 13% a 17% del cisplatino administrado es excretado en orina sin metabolizar. El clearance renal de cisplatino excede al clearance de creatinina, y luego de la administración de 100mg/m2 en infusión de 2 horas y en infusión de 6 a 7 horas, tiene valores de 62 y 50mg/min/m2, respectivamente. El clearance renal del platino libre ultrafiltrable también excede el índice de filtración glomerular, lo cual indica que el cisplatino, u otras moléculas que contengan platino se excretan activamente por riñón. El clearance renal del platino libre no es lineal, y es variable y dependiente de la dosis, del flujo urinario, y de la variabilidad individual en el período de secreción activa y la posible reabsorción tubular. Existen posibilidades de acumulación de concentraciones plasmáticas de platino ultrafiltrable cuando el cisplatino se administra diariamente, pero no cuando se administra en forma intermitente. No existe una relación significativa entre el clearance renal y el clearance de creatinina tanto para cisplatino como para el platino libre. Si bien se encuentran pequeñas cantidades de cisplatino en el intestino delgado y en el intestino grueso luego de su administración, la excreción fecal de platino es insignificante.
Indicaciones
CISPLATINO MARTIAN está indicado como terapia y puede ser empleado en los siguientes casos: tumor testicular metastásico: en terapia combinada con otros agentes quimioterápicos apropiados, en pacientes con tumor testicular metastásico, quienes previamente recibieron una apropiada cirugía y/o procedimientos radioterápicos. Tumor ovárico metastásico: en terapia combinada con otros agentes quimioterápicos apropiados, en pacientes con tumor ovárico metastásico, quienes previamente recibieron una apropiada cirugía y/o procedimientos quimioterápicos. Una combinación establecida consiste en: cisplatino y ciclofosfamida. CISPLATINO MARTIAN como único agente está indicado, para quienes no hayan recibido previamente cisplatino, como terapia secundaria a la quimioterapia en pacientes con tumor ovárico refractario. Cáncer avanzado de vejiga: CISPLATINO MARTIAN está indicado como único agente para pacientes con cáncer de vejiga los cuales no tuvieron progresos considerables con tratamientos locales tales como la cirugía o la radioterapia.
Dosificación
Nota: las agujas o los sets intravenosos que contengan partes de aluminio, las cuales puedan estar en contacto con CISPLATINO MARTIAN no deben ser usadas para la preparación o administración. El aluminio reacciona con el cisplatino causando formación de precipitado y pérdida de la potencia. Tumor metastásico testicular: la dosis usual de CISPLATINO MARTIAN para el tratamiento del cáncer testicular en combinación con otros agentes quimioterápicos apropiados es 20mg/m2 diarios por vía intravenosa durante 5 días. Tumor ovárico metastásico: la dosis usual de CISPLATINO MARTIAN para el tratamiento de dicha patología en combinación con ciclofosfamida es 75-100mg/m2 por vía intravenosa, una vez cada cuatro semanas. La dosis de ciclofosfamida cuando es usada en combinación con cisplatino es 600mg/m2 por vía intravenosa, una cada 4 semanas. La terapia de combinación de cisplatino y ciclofosfamida es administrada secuencialmente. Cuando es usado como único agente CISPLATINO MARTIAN debe ser administrado a dosis de 100mg/m2 por vía intravenosa por el término de una cada 4 semanas. Cáncer avanzado de vejiga: CISPLATINO MARTIAN debe ser administrado intravenosamente como único agente a dosis de 50 a 70mg/m2 por el término de una cada 3 a 4 semanas dependiendo de la duración del tratamiento anterior de quimioterapia. Para pacientes tratados anteriormente de manera prolongada la dosis recomendada es de 50mg/m2 por ciclos repetidos cada cuatro semanas. Se recomienda efectuar un tratamiento previo de hidratación con 1 a 2 litros de líquido, administrados por infusión, 8 a 12 horas antes de la administración de la dosis recomendada de CISPLATINO MARTIAN. La droga es diluida en 2 litros de dextrosa 5% en ½ o ⅓ de solución salina normal que contenga 37,5g de manitol y administrada por infusión durante un período de 6 a 8 horas. Si la solución diluida no va a ser usada durante el término de 6 horas, proteger la misma de la luz. Deben ser mantenidas adecuadamente la hidratación y la capacidad urinaria durante las siguientes 24 horas. No debe repetirse la terapia con CISPLATINO MARTIAN hasta que la creatinina sérica sea de aproximadamente 1,5mg/100ml y/o el BUN sea de alrededor de 25mg/100ml; tampoco debe repetirse hasta que los elementos sanguíneos circulantes estén en un nivel aceptable (plaquetas ≥100.000/mm3, WBC ≥4.000/mm3). Las dosis subsiguientes de CISPLATINO MARTIAN no deben ser administradas hasta que el análisis audiométrico indique la agudeza auditiva que está dentro de los límites normales. Como con otros compuestos potencialmente tóxicos, se debe tener cuidado en el manipuleo del polvo y en la preparación de la solución de cisplatino. Pueden ocurrir reacciones cutáneas asociadas con la exposición accidental de cisplatino. Se recomienda usar guantes. Si el polvo o la solución de CISPLATINO MARTIAN toman contacto con la piel o las mucosas, lavar inmediatamente la piel o las mucosas con agua y jabón. Preparación de la solución intravenosa: de 10 a 50mg por un frasco ampolla deben ser reconstituidos con 10ml o 50ml de agua estéril para inyección USP, respectivamente. Cada ml de la solución resultante va a contener un 1mg/ml de cisplatino. La reconstitución recomendada resulta en una solución clara e incolora. La solución reconstituida debe ser usada sólo por vía intravenosa y debe ser administrada por infusión IV durante 6 a 8 horas (ver Dosificación).
Contraindicaciones
CISPLATINO MARTIAN está contraindicado en pacientes con deterioro renal preexistente. CISPLATINO MARTIAN no debe ser utilizado en pacientes mielosuprimidos o con daños auditivos. CISPLATINO MARTIAN está contraindicado en pacientes con historia de reacciones alérgicas a cisplatino o a otros compuestos que contengan platino.
Reacciones adversas
Nefrotoxicidad: la mayor toxicidad de cisplatino es la insuficiencia renal acumulativa, relacionada con la dosis (cisplatino para inyección USP). Se notó toxicidad renal en 28% a 36% de los pacientes tratados con una única dosis de 50mg/m2. Esta primera observación se hizo durante la segunda semana después de una dosis y es manifestada por la elevación de BUN y creatinina. La toxicidad renal puede volverse más severa y prolongada con repetición del tratamiento con la droga. La función renal debe volver a ser normal antes de que sea administrada otra dosis de cisplatino. El daño de la función ha sido asociado con daño renal tubular. Se utilizó para reducir la nefrotoxicidad la administración de cisplatino en 6 a 8 horas de infusión con hidratación intravenosa y manitol. De cualquier manera la toxicidad renal puede darse después de la administración de estos productos. Ototoxicidad: ha sido observada en hasta un 31% de pacientes tratados con una única dosis de cisplatino 50mg/m2 y se manifiesta a través de tinnitus y/o pérdida de la audición en el rango de alta frecuencia (4.000 a 8.000Hz). Puede ocurrir ocasionalmente una pérdida en la habilidad de escuchar tonos de una conversación normal. Ha sido reportada raramente sordera después de una dosis inicial de cisplatino. Los efectos ototóxicos pueden ser más severos en niños que reciben cisplatino. La pérdida de la audición puede ser unilateral o bilateral y puede hacerse más severa con la repetición de las dosis. La ototoxicidad puede ser mejorada con irradiación craneal previa o simultánea. No está determinado si la ototoxicidad inducida por cisplatino es reversible. Los efectos ototóxicos pueden ser relacionados con las concentraciones plasmáticas pico de cisplatino. Otras toxicidades: han sido reportadas raramente toxicidades vasculares coincidiendo con el uso de cisplatino en combinación con otros agentes antineoplásicos. Los eventos son clínicamente heterogéneos y pueden incluir: infarto del miocardio, accidentes cardiovasculares, microangiopatía trombótica (HUS), o arteritis cerebral. Existen reportes de fenómeno de Raynaud que se dieron en pacientes tratados con terapia de combinación de bleomicina, vinblastina, con o sin cisplatino. Ha sido sugerido que el desarrollo de la hipomagnesemia coincidente con el uso de cisplatino, es incrementado; de cualquier manera no hay un factor esencial asociado con este evento. Se desconoce si la causa del fenómeno de Raynaud en estos casos es la enfermedad bajo compromiso vascular, la bleomicina, la vinblastina, la hipomagnesemia o la combinación de cualquiera de estos factores. Disturbios de electrólitos en suero: han sido reportadas hipomagnesemia, hipocalcemia, hiponatremia e hipofosfatemia, en pacientes tratados con cisplatino y están probablemente relacionadas al daño renal tubular. El tétano ha sido ocasionalmente reportado en estos pacientes con hipocalcemia e hipomagnesemia. Generalmente los niveles normales de electrólitos en suero son restaurados mediante la administración suplementaria de electrólitos y discontinuación de cisplatino. También ha sido reportado síndrome de hormona antidiurética inapropiado. Hiperuricemia: ha sido reportada por ocurrir a aproximadamente la misma frecuencia como los incrementos de BUN y creatinina. Esta es más pronunciada después de dosis mayores de 50mg/m2 y los niveles pico de ácido úrico generalmente ocurren entre 3 y 5 días después de la dosis. Es efectiva la terapia con allopurinol para reducir los niveles de ácido úrico en la hiperuricemia. Neurotoxicidad: (ver Advertencias) se reportó neurotoxicidad, caracterizada usualmente por neuropatía periférica. Las neuropatías usualmente ocurren después de terapia prolongada (4 a 7 meses); de cualquier manera los síntomas neurológicos ocurrieron después de la administración de dosis única. Los signos y los síntomas de neuropatía causados por el cisplatino, que usualmente se desarrollaron durante el tratamiento, pueden comenzar 3 a 8 semanas después de la última dosis de cisplatino. La terapia con cisplatino debe ser interrumpida cuando se observan los primeros síntomas. De cualquier manera la neuropatía puede progresar profundamente, incluso después de detener el tratamiento. La evidencia preliminar sugiere que la neuropatía periférica puede ser irreversible en algunos pacientes. También se reportó: signos de Lhermitte, mielopatía en la columna dorsal y neuropatía autonómica. Se reportaron calambres musculares, definidos como localizados y profundamente dolorosos, contracciones involuntarias de musculoesquelético de aparición repentina y corta duración y usualmente son relacionados con pacientes que reciben cisplatino a dosis acumulativas relativamente altas y con avance relativo del estado de la sintomatología de la neuropatía periférica. Toxicidad ocular: han sido reportados ocasionalmente neuritis óptica, edema de pupila y ceguera en pacientes que recibieron dosis estándares recomendadas de cisplatino. La mejoría y la recuperación total y/o parcial ocurre luego de discontinuar el cisplatino. Se utilizaron esteroides con o sin manitol; de cualquier manera no ha sido establecida la eficacia. Han sido reportadas después del uso de regímenes a altas dosis de cisplatino o con mayor frecuencia de la recomendada en el prospecto, visión borrosa y alteración de la percepción del color. La alteración de la percepción del color se manifiesta como pérdida de la discriminación de los colores, particularmente el azul y el amarillo. Reacciones anafilácticas: fueron reportadas ocasionalmente reacciones anafilácticas en pacientes previamente tratados con cisplatino. Las reacciones consisten en edema facial, taquicardia e hipotensión durante unos pocos minutos después de la administración de la droga. Estas reacciones pueden ser controladas mediante la administración intravenosa de epinefrina con corticosteroides y/o antihistamínicos. Los pacientes que reciben cisplatino deben ser cuidadosamente monitoreados por posibles reacciones anafilácticas. El equipamiento de soporte y la medicación deben estar disponibles para tratar dichas complicaciones. Hepatotoxicidad: han sido reportadas elevaciones pasajeras de las enzimas hepáticas, especialmente SGOT, y de bilirrubina asociadas con la administración de cisplatino a dosis recomendadas. Otras reacciones: otras reacciones que ocurrieron ocasionalmente son: anormalidades cardíacas, hipo, elevación de la amilasa sérica y rash. También ha sido reportada alopecia. La severidad de la toxicidad de los tejidos está relacionada con la concentración de la solución de cisplatino. Las infusiones de soluciones de cisplatino mayores a 0,5mg/ml pueden resultar en celulitis, fibrosis y necrosis.
Precauciones
Debe ser monitoreado semanalmente el conteo sanguíneo periférico. La función hepática debe ser monitoreada periódicamente. También deben realizarse, regularmente, exámenes neurológicos (ver Reacciones adversas). Interacciones: durante la terapia con cisplatino los niveles plasmáticos de agentes anticonvulsivantes pueden volverse subterapéuticos. En una prueba realizada sobre pacientes con cáncer avanzado de ovario seleccionados al azar, la duración de la respuesta, fue afectada en forma adversa cuando se usó piridoxina en combinación con altretamina (hexametilmelamina) y cisplatino. Carcinogénesis, mutagénesis, daño en la fertilidad: (ver Advertencias). Embarazo: embarazo categoría "D" (ver Advertencias). Si usted está tomando algún medicamento, o está embarazada o está amamantando, consulte a su médico antes de ingerir este medicamento.
Advertencias
Cisplatino debe ser administrado bajo la supervisión de médicos experimentados en el uso de agentes quimioterápicos. La toxicidad renal acumulativa asociada con cisplatino es severa. Dosis mayores están relacionadas con toxicidades tales como: mielosupresión, náuseas y vómitos. La ototoxicidad, que puede ser más pronunciada en niños, se manifiesta a través de tinnitus y/o caída la frecuencia máxima de audición y ocasionalmente sordera significativa. Han sido reportadas reacciones anafilácticas. Pueden ocurrir unos minutos después de la administración de cisplatino edema facial, broncoconstricción, taquicardia e hipotensión. Han sido efectivamente empleados para aliviar los síntomas, epinefrina, corticosteroide y antihistamínicos. CISPLATINO MARTIAN produce nefrotoxicidad acumulativa, la cual es potenciada por antibióticos aminoglucósidos. La creatinina sérica, el BUN, el clearance de creatinina y los niveles de magnesio, sodio, potasio y calcio deben ser medidos previamente al inicio de la terapia y previo a cada paso subsiguiente en la dosificación. Como recomendación en la dosis, CISPLATINO MARTIAN no deberá ser utilizado por más de 1 cada 3 a 4 semanas consecutivas (ver Reacciones adversas). Se reportaron neuropatías en pacientes, quienes son sometidos a terapias con altas dosis de cisplatino, o una frecuencia de dosis mayor que la recomendada. Estas neuropatías pueden ser irreversibles y son vistas como parestesias, arreflexia y pérdida de la propiocepción y sensación vibratoria. También fue reportada pérdida de la función motora. Han sido reportadas reacciones anafilácticas al cisplatino. Estas reacciones han ocurrido en los minutos subsiguientes a la administración en pacientes con previa exposición al cisplatino y pueden ser aliviadas mediante la administración de epinefrina, corticosteroides y antihistamínicos. La ototoxicidad es acumulativa, por lo tanto se deberá determinar la capacidad audiométrica previamente al inicio de la terapia y antes de efectuar cada paso subsiguiente a la administración de la droga (ver Reacciones adversas). CISPLATINO MARTIAN puede causar daño fetal cuando es administrado a embarazadas. El cisplatino es mutagénico en bacterias y produce aberraciones cromosómicas en células animales de tejidos de cultivados. Cisplatino es teratogénico y embriotóxico en ratas. Si la droga es usada durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante la terapia, la paciente debe ser puesta en aviso sobre el potencial daño para el feto. Las pacientes deben evitar quedar embarazadas. El efecto carcinogénico de cisplatino fue estudiado en ratas BD IX. Cisplatino fue administrado por vía intraperitoneal a 50 ratas BD IX durante 3 semanas (3 x 1mg/kg de peso corporal por semana). Cuatrocientos cincuenta y cinco días después de la primera aplicación 33 animales murieron, 13 de ellos se enfermaron: 12 tuvieron leucemia y uno fibrosarcoma renal. El desarrollo de leucemia aguda en ratas coincide con el uso de cisplatino, pero fue raramente reportado en humanos. En estos reportes generalmente fue administrado en combinación con otros agentes antileucémicos.
Conservación
El frasco ampolla conteniendo el polvo liofilizado debe mantenerse a temperatura ambiente y al abrigo de la luz. No colocar a temperaturas inferiores de 5°C y superiores de 30°C. Importante: una vez reconstituida la solución es estable durante 20h a temperatura ambiente. Una vez que la solución se retira del vial, la misma deberá ser utilizada dentro de las 6 horas siguientes. Si la solución reconstituida es refrigerada puede producirse precipitación del principio activo.
Sobredosificación
Se debe tener cuidado para prevenir la sobredosis con CISPLATINO MARTIAN. La sobredosis aguda con el cisplatino puede resultar en daño hepático, sordera, toxicidad ocular (incluyendo desprendimiento de la retina), mielosupresión significativa, náuseas y vómitos y/o neuritis. Puede ocurrir muerte luego de una sobredosis. No se conocen antídotos para combatir la sobredosis de cisplatino. La hemodiálisis cuando se inicia cuatro horas después de la sobredosis, tiene un efecto leve en la remoción del platino acumulado en el organismo. El manejo de la sobredosis debe incluir medidas generales de soporte con el objeto de sostener al paciente en cualquier situación que pueda ocurrir. Ante la eventualidad de una sobredosis concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología.
Presentación
CISPLATINO MARTIAN Inyectable liofilizado, en envases de 1 frasco ampolla.

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