Prospecto CRISAFENO

Composición
Cada comprimido contiene: tamoxifeno (como citrato de tamoxifeno) 20mg, lactosa 51,1mg, almidón de maíz 36mg, polivinilpirrolidona 4mg, talco 3,3mg, estearato de magnesio 0,4mg.
Farmacología
Tamoxifeno es un agente no esteroide el cual ha demostrado poseer potentes propiedades antiestrogénicas en los sistemas de estudios efectuados sobre animales. Los efectos antiestrogénicos pueden estar relacionados con esta capacidad de competir con el estrógeno para los sitios de enlace en los tejidos de destino tales como la mama. Tamoxifeno inhibe la inducción del carcinoma mamario inducido por dimetilbenzantraceno (DMBA) y causa la regresión de los tumores inducidos por DMBA que ya habían sido establecidos. En este modelo de rata tamoxifeno parece ejercer sus efectos antitumorales bloqueando los receptores del estrógeno. En los citosoles derivados de los adenocarcinomas mamarios humanos también compite con estradiol para operar como proteína del receptor del estrógeno. Tamoxifeno es extensamente metabolizado luego de la administración por vía oral. Los estudios en mujeres que recibieron 20mg de 14C tamoxifeno han indicado que alrededor del 65% de la dosis administrada fue excretada del cuerpo durante el transcurso de 2 semanas, con excreción fecal como la principal vía de eliminación. La droga fue excretada principalmente como conjugados polares, como droga inalterada y metabolitos no conjugados que explican el porcentaje inferior al 30% de la radioactividad fecal total. N-desmetil-tamoxifeno fue el principal metabolito hallado en el plasma de los pacientes. La actividad biológica de N-desmetil-tamoxifeno parece ser similar a la de tamoxifeno. Como metabolitos menores en el plasma analizado, quedaron identificados 4-hidroxi-tamoxifeno y un derivado de alcohol primario de la cadena lateral perteneciente a tamoxifeno. Luego de administrarse una única dosis oral de 20mg de tamoxifeno, se produjo una concentración plasmática pico promedio de 40ng/ml (rango: 35 a 45ng/ml), luego de transcurridas aproximadamente 5 horas de haberse administrado la dosis. La declinación en las concentraciones plasmáticas de tamoxifeno es de naturaleza bifásica con una vida media de eliminación terminal de alrededor de 5 a 7 días. La concentración plasmática pico promedio de N-desmetil tamoxifeno es de 15ng/ml (rango: 10 a 20ng/ml). La administración crónica de 10mg de tamoxifeno dos veces diarias durante el término de 3 meses resulta en concentraciones plasmáticas promedio a estado constante de 120ng/ml (rango: 67 a 183ng/ml) para tamoxifeno y de 336ng/ml (rango: 148 a 654ng/ml) para N-desmetil tamoxifeno. Luego de la administración de 20mg de tamoxifeno, una vez al día, durante 3 meses, las concentraciones plasmáticas promedio a estado constante de tamoxifeno y N-desmetil tamoxifeno resultaron ser de 122ng/ml (rango: 71 a 183ng/ml) y 353ng/ml (rango: 152 a 706ng/ml), respectivamente. Luego de la iniciación de la terapia, las concentraciones a estado constante para tamoxifeno son alcanzadas a las 4 semanas aproximadamente, lo cual sugiere una vida media cercana a los 14 días para este metabolito. En un estudio de cruzamiento de biodisponibilidad a estado constante de 3 meses de duración con una dosis de 10mg de tamoxifeno (administrado dos veces al día) versus una dosis de 20mg de tamoxifeno (una vez al día), los resultados demostraron que la dosis de 20mg de tamoxifeno (una vez al día) posee una biodisponibilidad comparable con la dosis de 10mg de tamoxifeno (administrada dos veces al día).
Indicaciones
Terapia adyuvante (prevención de recidivas): tamoxifeno está indicado para el tratamiento de carcinoma mamario en mujeres con ganglios axilares negativos, luego de la mastectomía total o segmentaria, vaciamiento axilar e irradiación mamaria. Los datos son insuficientes para determinar si la terapia con tamoxifeno provee algún beneficio en mujeres con tumores menores de 1 cm. Tamoxifeno está indicado para el tratamiento del carcinoma mamario en mujeres posmenopáusicas con ganglios axilares positivos, luego de la mastectomía total o segmentaria, vaciamiento axilar e irradiación mamaria. Los mayores beneficios se han evidenciado en pacientes con 4 o más ganglios positivos. Los valores de los receptores de estrógenos y progesterona pueden ayudar a predecir si la terapia adyuvante con tamoxifeno podría ser beneficiosa. Terapia para el tratamiento contra la enfermedad en estado avanzado: CRISAFENO es eficaz en el tratamiento contra el cáncer mamario metastásico en mujeres y hombres. En mujeres premenopáusicas con cáncer mamario metastásico CRISAFENO es un medicamento alternativo a la oforectomía o a la irradiación ovárica. La evidencia disponible indica que aquellos pacientes cuyos tumores son positivos desde el punto de vista del receptor del estrógeno, son más proclives a obtener beneficios de la terapia con CRISAFENO.
Dosificación
Para las pacientes con cáncer mamario la dosis diaria recomendada es de 20-40mg. Las dosis superiores a los 20mg diarios deberían ser administradas en dosis divididas (a la mañana y a la tarde). No hay indicios de que las dosis mayores de 20mg diarios sean más eficaces. Existen datos que sugieren que una continuación de la terapia más allá de los 5 años no brinda ningún beneficio adicional.
Contraindicaciones
CRISAFENO está contraindicado en pacientes con una conocida hipersensibilidad a la droga que compone este producto.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas derivadas de la administración de CRISAFENO son relativamente leves y en rara ocasión severas para requerir una discontinuación de la terapia. En aquellas pacientes tratadas con tamoxifeno por cáncer mamario metastásico las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con tamoxifeno fueron: tufaradas de calor, náuseas y/o vómitos. Estas reacciones pueden producirse en hasta una cuarta parte de las pacientes tratadas. Con menor frecuencia se han reportado las siguientes reacciones adversas: hemorragia vaginal, descarga vaginal, irregularidades menstruales y erupciones en la piel. Por lo general, estos efectos no han tenido la suficiente severidad para requerir la reducción de la dosis o la discontinuación del tratamiento. Se observó un incremento en la intensidad de los dolores óseos y tumorales y, además, la inflamación de la región afectada, episodios que, a veces, están asociados con una buena respuesta tumoral. Los pacientes con dolores óseos incrementados pueden requerir analgésicos adicionales. Los pacientes que evidencian alguna enfermedad en la región del tejido blando pueden evidenciar repentinos aumentos del tamaño de las lesiones preexistentes, a veces asociadas con un marcado eritema dentro y alrededor de las lesiones y/o el desarrollo de nuevas lesiones. Cuando ocurren estas reacciones, el dolor óseo o la inflamación producto de la enfermedad tienen lugar muy poco tiempo después de haberse iniciado el tratamiento con tamoxifeno y, generalmente, se calman rápidamente. Otras reacciones adversas que se observan con escasa frecuencia son hipercalcemia, edema periférico, carencia de gusto al ingerir alimentos, prurito de la vulva, depresión, mareos, vahído, cefalea, pérdida de consistencia capilar y/o pérdida parcial del cabello y sequedad vaginal. Tamoxifeno ha sido asociado con cambios en los niveles enzimáticos hepáticos y, en raras ocasiones, con un espectro de anormalidades hepáticas más severas incluyendo exceso de grasa en el hígado, colestasis, hepatitis y necrosis hepática. Algunos casos resultaron en fatalidades. Al respecto, en los informes reportados la relación entre estas reacciones adversas y tamoxifeno es incierta. Un par de reportes avalaron endometriosis y fibromas uterinos en mujeres que recibieron tamoxifeno. El mecanismo subyacente puede deberse al efecto estrogénico parcial de tamoxifeno. Se han observado quistes ováricos en un pequeño número de pacientes premenopáusicas con cáncer mamario, ya en estado avanzado, quienes fueron tratadas con tamoxifeno. Existen datos acerca de mujeres con cáncer mamario con nódulos negativos axilares que recibieron tamoxifeno durante 5 años, en una dosis de 20mg/día luego de una cirugía primaria. A continuación se indican los efectos adversos reportados: inflamación con ardor, ganancia de peso, retención de líquidos, descarga vaginal, náuseas, menstruación irregular, pérdida de peso, cambios en la piel, BUN incrementado, diarrea, SGOT incrementado, fosfatasa alcalina incrementada, vómitos, bilirrubina incrementada, creatinina incrementada, trombocitopenia, leucopenia, reacciones trombóticas, embolia pulmonar, trombosis de la vena profunda. A continuación se detalla la incidencia de reacciones adversas reportadas una frecuencia de 2%, o aún mayor, en los diferentes estudios clínicos que habían comparado la terapia con tamoxifeno con la ablación ovárica en pacientes premenopáusicas con cáncer mamario metastásico: ruborización, amenorrea, menstruaciones alteradas, oligomenorrea, dolor óseo, trastornos menstruales, náuseas, tos, edema, fatiga, dolor musculoesquelético, quistes ováricos, depresión, calambres abdominales, anorexia. El tamoxifeno es bien tolerado en hombres con cáncer de mama. Diversos informes de literatura médica e informes de diferentes casos sugieren que el perfil de seguridad de tamoxifeno en hombres es similar al observado en mujeres. En pacientes masculinos la pérdida de libido y la impotencia han resultado en una discontinuación de la terapia con tamoxifeno. Los niveles de LH, FSH, testosterona y estrógeno fueron elevados. No se reportaron cambios clínicos significativos.
Precauciones
Generales: en ocasiones se reportaron disminuciones en el recuento de trombocitos, cuyos valores se ubicaban en los 50.000-100.000/mm3, una cifra infrecuentemente baja. Estos reportes abarcaron a las pacientes que tomaron tamoxifeno para el tratamiento contra el cáncer de mama. En las pacientes con trombocitopenia significativa rara vez se produjeron episodios hemorrágicos, pero no es posible determinar si estos episodios se deben a la terapia con tamoxifeno. Se confeccionaron muy pocos reportes avalando neutropenia y pancitopenia en las pacientes que tomaron tamoxifeno, esta reacción adversa puede ser, en ocasiones, severa. Información para pacientes: las mujeres que estén, o hayan estado, tomando tamoxifeno deberían ser informadas acerca de la posibilidad de que se produzca una hemorragia vaginal anormal que debería ser investigada de inmediato. Estudios de laboratorio: deberían obtenerse resultados periódicos sobre recuentos completos de trombocitos y de los estudios de función hepática. Interacciones con otras drogas: cuando tamoxifeno es utilizado en combinación con anticoagulantes del tipo de cumarina, puede ocurrir un significativo aumento del efecto anticoagulante. Cuando existe esta coadministración, se recomienda un cuidadoso monitoreo del tiempo de concentración de la protrombina en el paciente. Existe, además, un incrementado riesgo de que se produzcan efectos tromboembólicos cuando los agentes citotóxicos son utilizados en combinación con CRISAFENO. Se comprobó que tamoxifeno, N-desmetiltamoxifeno y 4-hidroxitamoxifeno son potentes inhibidores del citocromo hepático P-450 y de sus oxidasas mixtas. El efecto de tamoxifeno sobre el metabolismo y excreción de otros agentes antineoplásicos, tales como la ciclofosfamida y otras drogas que requieren la presencia de oxidasas de función mixta para la activación, es desconocido. Un paciente que recibió tamoxifeno con fenobarbital concomitante, exhibió un nivel sérico a estado constante de tamoxifeno inferior al observado para otros pacientes (es decir, 26ng/ml frente a un valor medio de 122ng/ml). Sin embargo, el significado clínico de este hallazgo es desconocido. Quedó demostrado que la terapia concomitante con bromocriptina eleva el nivel sérico de tamoxifeno y N-desmetiltamoxifeno. Se reportaron incrementos de T4 en un par de pacientes. Estos incrementos pueden tener su explicación en los aumentos observados en la globulina de unión de la glándula tiroides. Estos incrementos no se vieron acompañados por hipertiroidismo clínico. Raramente se han observado variaciones en el índice del cariotipo sobre los ungüentos vaginales y diversos grados del efecto de estrógeno sobre los ungüentos del Pap en las pacientes posmenopáusicas que han recibido tamoxifeno. En la experiencia con tamoxifeno luego de la comercialización se han reportado infrecuentes casos de hiperlipidemias. Puede indicarse un monitoreo periódico de los triglicéridos plasmáticos y del nivel de colesterol en pacientes con hiperlipidemias preexistentes. Carcinogénesis: se observó carcinoma hepatocelular en un estudio realizado a nivel preclínico en dosificaciones de 5, 20 y 35mg/kg/día durante 2 años. Mutagénesis: tamoxifeno ha resultado ser genotóxico en roedores y en células humanas del tipo MCL-5. Trastornos de fertilidad: la fertilidad se vio disminuida. Se observó un reducido número de implantes. Todos los fetos fueron hallados muertos. Embarazo categoría "D": (ver Advertencias). Madres en etapa de lactancia: se desconoce si esta droga es excretada en la leche materna. Debido a que muchas drogas son excretadas en la leche materna y debido al potencial de reacciones adversas serias que padecen los lactantes como consecuencia de la administración de tamoxifeno debe tomarse la decisión acerca de la conveniencia de discontinuar la lactancia o el suministro de la droga, teniéndose en cuenta la importancia de la droga para la madre. Uso pediátrico: el grado de seguridad y eficacia de tamoxifeno en pacientes pediátricos no ha sido establecido. Mujeres premenopáusicas: el tamoxifeno puede ocasionar fuertes elevaciones de las concentraciones plasmáticas de estradiol. La mujer no menopáusica se encuentra así expuesta: al mantenimiento de su fertilidad. A la aparición de quistes funcionales de ovario y menometrorragia.
Advertencias
En los pacientes bajo tratamiento con tamoxifeno se han reportado cambios en la córnea, cataratas y retinopatía. Tal como ocurre con otras terapias hormonales (estrógenos y andrógenos) se ha reportado hipercalcemia en algunos pacientes con cáncer mamario, con metástasis ósea, transcurridas un par de semanas del comienzo del tratamiento con tamoxifeno. Si, efectivamente, se produce hipercalcemia, deben tomarse las medidas adecuadas del caso. Si la hipercalcemia es severa, CRISAFENO debe ser discontinuado. Una incrementada incidencia de cambios endométricos, incluyendo hiperplasia, pólipos y cáncer de endometrio, ha sido reportada en relación con el tratamiento con tamoxifeno. La incidencia y modelo de este aumento sugieren que el mecanismo subyacente está relacionado con las propiedades estrogénicas de tamoxifeno. Cualquiera de las pacientes que están recibiendo, o que han recibido previamente, tamoxifeno y quienes han reportado una determinada hemorragia vaginal, deben ser prontamente evaluadas. Las pacientes que estuviesen recibiendo tamoxifeno deben someterse a un exhaustivo examen ginecológico y, en caso de experimentar alguna anormalidad menstrual, hemorragia vaginal anormal, o algún cambio en la descarga vaginal, o dolor pélvico o presión, deberían informárselo a sus médicos. Tamoxifeno ha sido asociado con cambios en los niveles enzimáticos hepáticos y, en muy raras ocasiones, un espectro de anormalidades hepáticas de naturaleza más severa, incluyendo exceso de grasa en el hígado, colestasis, hepatitis y necrosis hepática. Un par de estos casos incluyeron consecuencias fatales. En la mayor parte de los casos serios se produjeron fatalidades. En la mayoría de los casos estudiados la relación con tamoxifeno es incierta. Se desconoce si existe alguna asociación entre tamoxifeno y un incremento del riesgo de contraer otros tipos de cáncer (es decir, no uterinos). Embarazo categoría "D": tamoxifeno puede provocar daño fetal cuando es administrado a una embarazada. Las mujeres deben tener conocimiento de no quedar embarazadas mientras estén bajo tratamiento con CRISAFENO y deben utilizar métodos anticonceptivos no hormonales eficaces si son sexualmente activas. Debido a las propiedades antiestrogénicas de la droga se espera que CRISAFENO ejerza efectos sobre las funciones reproductivas. En los estudios realizados se constataron cambios esqueléticos los cuales eran reversibles. Asimismo se detectó una baja incidencia del implante del embrión y una incidencia más elevada de muerte fetal o de retardo en el crecimiento en útero, con una conducta de aprendizaje más lenta en algunas crías de ratas, comparadas con los controles históricos. No se evidenciaron malformaciones teratogénicas. A la fecha, la exposición en útero a la acción de tamoxifeno no ha demostrado provocar adenosis vaginal, o adenocarcinoma celular de la vagina o cérvix en mujeres jóvenes. No obstante, sólo un pequeño número de mujeres jóvenes han sido expuestas a tamoxifeno in utero. No se realizaron estudios adecuados o bien controlados de tamoxifeno en mujeres embarazadas. Si esta droga es utilizada durante el embarazo, o si la paciente quedase embarazada mientras estuviese bajo tratamiento con esta droga, o aproximadamente dentro de los dos meses luego de discontinuar la terapia, la paciente debe evaluar los riesgos potenciales, incluyendo el riesgo a largo plazo de contraer un síndrome similar al DES, para la vida del feto. Si usted está tomando algún medicamento, está embarazada o amamantando consulte a su médico antes de ingerir este medicamento.
Conservación
A temperatura ambiente, entre 15°C y 30°C. Proteger de la luz.
Sobredosificación
No se reportaron hasta el momento sobredosis agudas en humanos. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología.
Presentación
CRISAFENO Comprimidos 20mg. Envases con 30 unidades.

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