Prospecto DIVALP 500

Composición
Cada comprimido recubierto de liberación controlada contiene: sodio valproato 500mg (equivalente a sodio valproato 333mg + ácido valproico 145mg) excipientes cs.
Propiedades
El mecanismo de acción por el cual el ácido valproico ejerce su efecto anticonvulsivante o antiepiléptico no ha sido establecido. Se sugiere que su actividad está relacionada con un aumento de los niveles cerebrales del neurotransmisor inhibitorio ácido gammaaminobutírico (GABA), posiblemente por la disminución del metabolismo o por el aumento de la recaptación a nivel del tejido cerebral. Otra hipótesis es que el valproato actúa a nivel de los receptores postsinápticos para imitar o incrementar los efectos del GABA. La acción sobre la membrana neuronal no se comprende completamente. Se considera un posible efecto directo sobre la actividad de membrana relacionada a la conductancia del potasio. Ha sido demostrado en estudios en animales que bloquea las respuestas sostenidas neuronales reduciendo la amplitud de los potenciales de acción dependientes del sodio. El valproato es un inhibidor débil de algunas iso enzimas hepáticas P-450, y de la glucurosil transferasa. El valproato semisódico se disocia en iones de valproato en el tracto gastrointestinal. (Valproato semisódico) son compuestos estables formados de valproato de sodio y ácido valproico en la proporción molar de 1:1.
Características
El ácido valproico es un ácido carboxílico de cadena ramificada. Esta droga de la categoría de los anticonvulsivantes es utilizada para el tratamiento de la epilepsia, y de la migraña o jaqueca.
Farmacocinética
El ácido valproico, así como sus sales son rápidas y completamente absorbidos en el tubo digestivo. La biodisponibilidad de valproato es similar a la del ácido valproico. Los alimentos retardan un poco la velocidad de absorción, pero no el grado de absorción. La vida media oscila entre 9 a 16 horas. La vida media más baja se presenta en pacientes que toman otros antiepilépticos. Concentración pico con comprimidos recubiertos de liberación controlada se obtiene a las 3 o 4 horas. Se desconoce si la tasa de absorción influye la eficacia del valproato como agente antimaniaco o antimigrañoso. Distribución: es distribuido rápidamente en concentraciones terapéuticas, y el 90% se une a las proteínas plasmáticas. El aumento en la dosis produce disminución de esta unión a las proteínas plasmáticas, lo que produce cambios en la depuración y eliminación del valproato. La unión protéica esta disminuída en pacientes con hipoalbuminemia, enfermedad hepática crónica, insuficiencia renal y en ancianos. La concentración de líquido cefalorraquídeo es similar a la concentración plasmática de la droga no unida a proteínas. Pasa la leche materna aproximadamente del 1 al 10% de la concentración materna sérica total. Cruza la barrera placentaria. El valproato se metaboliza en hígado por glucuronización y es excretado del 30-50%, en el adulto con monoterapia, por la orina, conjugado como glucurónido. La principal vía metabólica es betaoxidación. Otra vía de metabolismo es la oxidación mitocondrial b y se realiza por más del 40% de la dosis. El metabolismo es más rápido en niños y en aquellos pacientes que reciban tratamiento con inductores de enzimas hepáticas como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína y primidona. La eliminación del valproato y sus metabolitos se realiza a través de las vías urinarias y cantidades pequeñas por heces y vías respiratorias. La eliminación del valproato varía de acuerdo a la edad, los pequeños de dos meses tienen una capacidad marcadamente disminuida, con disminución del aclaramiento. Los pacientes pediátricos de tres meses a diez años tienen un aclaramiento mayor al 50% del de los adultos. En ancianos la eliminación del valproato se encuentra disminuida. Los pacientes que toman medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas (carbamacepina, fenitoína y fenobarbital), depuran el valproato más rápidamente. Debido a estos cambios de aclaramiento del valproato se debe intensificar el monitoreo de las concentraciones de los antiepilépticos, siempre que se introduzcan o retiren del tratamiento concomitante. Tiene poco o ningún efecto sobre el sistema nervioso autónomo.
Indicaciones
Epilepsia: pacientes con crisis parciales complejas que ocurren en forma aislada o asociadas con otro tipo de crisis, como monoterapia o tratamiento adicionado. El valproato semisódico también está indicado para el tratamiento de las crisis de ausencia simples o complejas, como medicación única o combinada y en pacientes con tipos múltiples de crisis que incluye crisis de ausencia como tratamiento combinado. La ausencia simple es un muy breve nublamiento del sensorio o pérdida de la conciencia, acompañada de ciertas descargas epilépticas generalizadas, sin otros signos clínicos detectables. Ausencia compleja es el término usado cuando también se presentan otros signos. En pacientes con crisis mioclónicas. Manía: indicado también para el tratamiento de los episodios de manía, asociados al trastorno bipolar. El episodio maníaco es un período anormal y persistentemente elevado, expansivo o irritable del humor. Los síntomas típicos incluyen locuacidad, hiperactividad motora, necesidad de dormir reducida, fuga de ideas, grandiosidad, capacidad de juicio disminuida, agresividad y posible hostilidad. Migraña: para la profilaxis de la cefalea migrañosa. No hay evidencia de que sea útil en el tratamiento del episodio agudo de la migraña.
Dosificación
Los comprimidos recubiertos de liberación controloda deben ser administrados por vía oral y debe ser tragado, sin masticar. Epilepsia: como monoterapia y tratamiento combinado en crisis parciales complejas y crisis de ausencia simples y complejas, en adultos y adolescentes. Monoterapia (tratamiento inicial): el tratamiento se debe iniciar con 10 o 15mg/kg/día. La dosis debe ser aumentada por 5 o 10mg/kg/semana hasta alcanzar la respuesta clínica óptima, la cual se alcanza ordinariamente con 60mg/kg/día, con niveles plasmáticos aceptables en el rango de 50 a 100mg/ml. Si la dosis diaria total excede de 50mg, ésta se debe dar en dosis divididas. Cambio a monoterapia: iniciar como con monoterapia y reducir el antiepiléptico concomitante aproximadamente 25% cada dos semanas. La disminución puede empezar al inicio del tratamiento con valproato semisódico o una o dos semanas después, si hay alguna preocupación de que se puedan producir crisis con la reducción. La velocidad y duración del cambio del antiepiléptico concomitante puede ser altamente variable. Los pacientes deben ser supervisados muy de cerca durante este período. Tratamiento concomitante: el valproato semisódico puede ser adicionado al régimen del paciente a dosis de 10 a 15mg/kg/día, hasta obtener el control de las crisis. Sin embargo, como el valproato puede interactuar con los antiepilépticos coadministrados, son recomendadas determinaciones periódicas de concentraciones plasmáticas, durante el curso inicial del tratamiento. Los medicamentos antiepilépticos no deben ser suspendidos en forma abrupta en pacientes en quienes el medicamento se administra para prevenir crisis mayores, por la gran probabilidad de precipitar un status epilepticus con la consecuente hipoxia y peligro de muerte. Cambio de ácido valproico a valproato semisódico: la dosis puede iniciarse a la misma dosis diaria y bajo el mismo esquema de dosificación. Manía: se recomienda a dosis inicial diaria de 750mg en dosis divididas. La dosis debe ser aumentada tan rápido como sea posible, para alcanzar la menor dosis terapéutica que produzca el efecto clínico deseado o el rango deseado de las concentraciones plasmáticas (50 a 125mg/ml). La máxima concentración se alcanzó dentro de 14 días, la dosis máxima recomendada es 60mg/kg/día. Migraña: dosis de inicial recomendada es de 250mg dos veces al día.
Contraindicaciones
No deberá administrarse a pacientes con enfermedad o disfunción hepática significativa. Está contraindicado en pacientes con conocida hipersensibilidad al medicamento. La concentración del valproato en el líquido cefalorraquídeo se aproxima a la concentración libre en el plasma (cerca del 10% de la concentración total). Pacientes que toman antiepilépticos inductores enzimáticos (carbamacepina, fenitoína y fenobarbital) aclaran el valproato más rápidamente; debido a esto el monitoreo estricto de la concentración de antiepilépticos debe realizarse siempre que se aumenten o retiren antiepilépticos concomitantemente. Los neonatos (dos primeros meses de vida) tienen una disminución marcada en la capacidad para eliminar el valproato. Los niños entre tres meses y 10 años tienen un aclaramiento 50% más alto que el adulto, expresado en peso corporal (ml/min/kg). Los ancianos presentan disminución de la capacidad de eliminación del valproato, comparada con adultos más jóvenes. La enfermedad hepática deteriora la capacidad de eliminación. El aclaramiento del valproato libre en pacientes con enfemedad renal está ligeramente disminuido. Parece que no es necesario hacer ajuste de dosis. El rango terapéutico en la epilepsia es considerado comúnmente de 50 a 100mg/ml de valproato total; aunque algunos pacientes pueden requerir menores o mayores concentraciones plasmáticas. Precaución para administrar el ácido valproico a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática; epilepsia grave acompañada de retraso mental y los que tienen enfermedad cerebral orgánica. Se han presentado alteraciones de la función hepática, incluyendo insuficiencia con resultados fatales en algunos pacientes que recibían el ácido valproico. Esto ha ocurrido durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad severa o fatal puede verse precedida de síntomas inespecíficos como la pérdida del control de la epilepsia, malestar general, debilidad, letargia, anorexia y vómito. En pacientes con epilepsia puede ocurrir una pérdida del control de las crisis. Se deben realizar análisis laboratoriales de sangre para evaluar función hepática antes de iniciar el tratamiento y posteriormente a intervalos frecuentes, especialmente durante los primeros seis meses. Cuando se administra valproato semisódico a pacientes con historia previa de enfermedad hepática con anticonvulsivantes múltiples, niños con alteraciones congénitas del metabolismo, aquellos con alteraciones convulsivas severas acompañadas de retardo mental y con enfermedades orgánicas del cerebro se debe realizar evaluación periódica y estricta de los mismos. Los niños menores de dos años están en mayor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad fatal, su uso a esta edad debe hacerse con precaución extrema y como único medicamento. Debe calcularse el bebeficio contra del riesgo en estos pacientes. En pacientes de mayor edad la incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye. Debe descontinuarse inmediatamente el medicamento en presencia de disfunción hepática. En algunos casos la disfunción hepática puede progresar a pesar de la suspensión del medicamento. La frecuencia de efectos adversos (particularmente elevación de las enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede ser dependiente de las dosis. El beneficio del tratamiento de mejorar el control de las crisis, que se acompaña del uso de dosis mayores, debe ser evaluado en contra de la posibilidad de una mayor incidencia de efectos adversos.
Reacciones adversas
Epilepsia: debido a que los antiepilépticos habitualmente se combinan para tratar las crisis, en muchas ocasiones no es posible determinar cual de ellos es el responsable de las reacciones adversas. Gastrointestinales: los observados más comúnmente al inicio del tratamiento son: náuseas, vómito y dispepsia; generalmente pasajeros y rara vez requieren la suspensión del tratamiento. Otros efectos son: diarrea, dolores abdominales tipo cólico y constipación. También anorexia, pérdida de peso, aumento del apetito y de peso. Efectos en el sistema nervioso central: sedación en pacientes que reciben ácido valproico solo, pero más frecuentemente en pacientes que reciben tratamiento combinado. La sedación habitualmente desaparece al disminuir los otros medicamentos anticonvulsivos. En raras oportunidades pueden presentarse ataxia, cefalea, nistagmo, diplopía, temblor, disartria, mareo e incoordinación. Raros casos de coma en pacientes que también recibían o no fenobarbital. Se ha informado de encefalopatía, con o sin fiebre, hiperamonemia, sin evidencia de disfunción hepática o de niveles sanguíneos de valproato inadecuados. La mayoría de los pacientes se mejoran al suspenderr el tratamiento. Dermatológicas: incremento pasajero de la caída del pelo. Rara vez se ha observado erupción cutánea y eritema multiforme. Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis tóxica epidérmica. Psiquiátricas: trastornos emocionales, depresión, psicosis, agresión, hiperactividad y deterioro de la conducta, han sido comunicados. Hepáticas: elevaciones discretas de las transaminasas así como deshidrogenasa láctica, son frecuentes y relacionadas con la dosis. Ocasionalmente, los cambios en las pruebas de laboratorio pueden incluir aumento de bilirrubina sérica y cambios anormales en otras pruebas de funcionamiento hepático. Estos resultados pueden reflejar hepatotoxicidad potencialmente severa. Se han informado hiperamoniemia con o sin letargo y coma y pueden estar presente en ausencia de pruebas de función hepática anormal. Las elevaciones de amonio asintomáticas son más comunes que las elevaciones sintomáticas y cuando se presentan requieren un monitoreo más frecuente. Si ocurren síntomas clínicos significativos, la terapia debe ser modificada o suspendida. Musculosqueléticas: debilidad. Hematológicas: el ácido valproico inhibe la fase secundaria de la agregación plaquetaria. Esto puede reflejarse como alteración del tiempo de sangrado. También pueden aparecer petequias, hematomas y hemorragia franca. En casos aislados se ha observado linfocitosis relativa, hipofibrinogenemia, trombocitopenia, leucopenia y eosinofilia. Anemia y supresión de la médula ósea. Pancreáticas: reportes de pancreatitis aguda, incluyendo casos fatales raros que ocurren con valproato. Endocrinas: menstruación irregular y amenorrea secundaria, crecimiento de las mamas y galactorrea. Pruebas de función tiroidea anormales. Otras: hiperamoniemia, hiperglucemia y edema de las extremidades. Síndrome de Fanconi y pérdida de la audición. La ideación suicida puede ser una manifestación de trastorno psiquiátrico preexistente. Los pacientes en gran riesgo deben ser supervisados de cerca al inicio del tratamiento. Se ha informado raramente un síndrome parecido al lupus. Manía: generalmente de intensidad baja a moderada, pero algunas veces fueron suficientemente serios para interrumpir el tratamiento. Los eventos mayores al 5% fueron náusea, somnolencia, mareos, vómito, herida accidental, astenia, dolor abdominal, dispepsia y rash. A nivel del SNC puede presentarse sueño anormal, marcha anormal, agitación, ataxia, reacción catatónica, confusión, depresión, diplopía, disartria, alucinaciones, hipertonía, hipercinesia, insomnio, parestesia, hiperreflexia, discinesia, vértigo en una tasa menor del 5%. Migraña: el valproato semisódico fue bien tolerado, con eventos adversos de leves a moderados. Los efectos motivo de descontinuación por intolerancia fueron: alopecia 6%, náuseas y vómito 5%, aumento de peso 2%, tremor 2%, somnolencia 1%, elevación de SGOT y/o SGPT 1% y depresión 1%.
Precauciones
Considerando la posibilidad de trombocitopenia, inhibición de la segunda fase de agregación plaquetaria y valores anormales de las pruebas de coagulación (disminución del fibrinógeno), se recomienda hacer realizar recuento plaquetario; y pruebas de coagulación antes de iniciar el tratamiento y periódicamente. También se debe realizar esta evaluación a pacientes que reciben valproato semisódico como parte del control pre-quirúrgico. Si el paciente presenta hemorragias, hematomas o trastornos de hemostasia/coagulación se debe indicar reducción de la dosis de valproato o suspender el tratamiento. Las ideas suicidas pueden ser una manifestación de trastornos psiquiátricos preexistentes, por lo tanto el tratamiento inicial con valproato se debe realizar con supervisión del paciente. Debido a que el valproato semisódico puede producir depresión del SNC, especialmente combinado con otros depresores del SNC (por ejemplo, alcohol), se debe aconsejar a los pacientes a que no realicen actividades peligrosas, como conducir automóviles u operar maquinaria peligrosa, hasta ahora no han sido estudiadas en individuos de 18 y 16 años la seguridad y eficacia del valproato semisódico para el tratamiento de la manía aguda y profilaxis de las migrañas. No se dispone de información suficiente para evaluar la eficacia y seguridad en la profilaxis de migraña, en pacientes mayores de 65 años. Estudios en animales han demostrado que el ácido valproico produce teratogenicidad. En mujeres debe valorarse si la suspensión del medicamento debe hacerse antes del embarazo o durante el mismo, ya que no se puede asegurar que inclusive convulsiones menores no produzcan problemas en el desarrollo del embrión o del feto. Carcinogénesis: se ha reportado que roedores a los que se les administró ácido valproico a dosis de 80 y 170mg/kg por 2 años presentaron neoplasias e incremento en la incidencia de fibrosarcomas. Se desconoce la importancia de estos hallazgos en la especie humana. Mutagénesis: no hay evidencia de acción mutagénica. Fertilidad: estudios de toxicidad crónica realizados en animales, produjeron reducción de la espermatogénesis y atrofia testicular. Se desconoce la acción que el valproato semisódico pueda tener en el desarrollo testicular, producción espermática y fertilidad en el humano. Alteraciones en resultados laboratoriales: debido a que el valproato se elimina por la orina parcialmente como metabolito-cetónico, se puede conducir a interpretación falsa de la prueba urinaria de acetona. Se ha informado de la alteración de pruebas de función tiroidea con el uso de valproato, pero se desconoce la importancia clínica. Restricciones de uso: el valproato semisódico puede producir teratogenicidad en los productos de mujeres que han recibido el medicamento durante el embarazo. Se ha reportado que su uso durante el primer trimestre del embarazo ha producido defectos en el eje o tubo neural (por ejemplo, espina bífida, anencefalia, mielomeningocele) del feto. Las pacientes que toman valproato pueden desarrollar anormalidades de la coagulación. La administración valproato durante el embarazo, de ir acompañada de monitoreo cuidadoso de los parámetros de coagulación. Existe la posibilidad de hepatotoxicidad en el recién nacido cuya madre recibe valproato. Exclusivamente en el caso que se demuestre que el medicamento es esencial para el manejo de la epilepsia, deben administrarse medicamentos antiepiléticos a mujeres que pudiesen estar embarazadas. Corresponde a la categoría D de la FDA para drogas durante el embarazo. Lactancia: el valproato se excreta en la leche materna (1 a 10% de la concentración sérica); no se sabe que efecto podría tener esto en el niño amamantado. Precaución cuando se administre a madres en lactancia.
Interacciones
Con diversos medicamentos, principalmente con otros antiepilépticos el ácido valproico tiene interacciones farmacológicas. Debido a que como posee un amplio rango de indicaciones, el uso concomitante con otros fármacos es frecuente, lo que genera la posibilidad de interacciones importantes como las siguientes: alcohol: pueden potenciar la actividad depresora del alcohol sobre el SNC. Acido acetilsalicílico, carbamacepina y dicumarol: se recomienda precaución cuando se administra valproato semisódico a pacientes que ingieren otros medicamentos que tienen gran capacidad de unión a proteínas, ya que puede alterar los niveles séricos del medicamento. Lamotrigina: cuando el valproato se coadministró a lamotrigina se aumentó la vida media de eliminación de este último, por lo que se debe disminuir su dosis. Barbitúricos: el ácido valproico produce un aumento en los niveles séricos de fenobarbital y primidona, que condiciona depresión grave del SNC, esto también se ha presentado sin aumento sérico significativo de valproato o barbitúricos. Estos pacientes se deben monitorizar sobre toxicidad neurológica y disminuir la dosis de barbitúrico, si es posible. Se han reportado casos raros de coma en pacientes que reciben valproato solo o junto con fenobarbital. Primidona: se metaboliza en un barbitúrico, por lo que puede estar involucrado en interacción similar o idéntica a los barbitúricos. Litio: la coadministración de valproato (500mg dos veces al día) y carbonato de litio (300mg tres veces al día) en voluntarios sanos no afecta la cinética del litio en el estado estable. Clonazepam: el uso simultáneo de ácido valproico y clonazepam puede producir un estado de ausencia. Fenitoína: el valproato desplaza a la fenitoína de su unión a las proteínas plasmáticas e inhibe su metabolismo hepático. En pacientes con epilepsia han habido reportes de desencadenamiento de crisis con la combinación de valproato y fenitoína, por ello se debe ajustar la dosis de fenitoína como se requiere en la situación clínica.
Sobredosificación
La sobredosis con ácido valproico puede producir somnolencia, bloqueo cardíaco y coma profundo. Se han informado casos fatales, sin embargo se han recuperado pacientes con niveles de valproato tan altos como 2120mcg/ml. Considerando que se absorbe rápidamente, se realizará lavado gástrico dependiendo del tiempo que haya transcurrido desde la ingesta para que sea de utilidad, tomando en cuenta que el comprimido tiene capa entérica. Se ha reportado que la administración de naloxona revierte los efectos depresores que el ácido valproico tiene sobre el SNC. Debe usarse con precaución, ya que también revierte el efecto anticonvulsivante. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Centro Nacional de Toxicología del Centro de Emergencias Médicas Dr. Luis María Argaña - Av. Gral. Santos y Teodoro S. Mongelós - Asunción.
Presentación
DIVALP 500 se presenta en comprimidos recubiertos de liberación controlada de 500mg de valproato sódico en cajas con 10 y 30 comprimidos recubiertos de liberación controlada.

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