Prospecto METREX

Composición
Cada comprimido contiene: metotrexato sódico 2,5mg, excipientes cs. Cada frasco ampolla contiene: metotrexato sódico (equivalente a 50mg y 500mg de metotrexato) 50mg y 500mg, excipientes cs. Durante el proceso de elaboración se usa hidróxido de sodio o ácido clorhídrico para ajustar el pH a 8,4 aproximadamente.
Indicaciones
Quimioterapia antineoplásica: el metotrexato está indicado para tratamiento del coriocarcinoma gestacional y en pacientes con corioadenoma destructivo y mola hidatidiforme. Metotrexato está indicado como paliativo de la leucemia linfocítica aguda y en el tratamiento y profilaxis de la leucemia meníngea. Se han observado sus mayores efectos como paliativo de las leucemias linfoblásticas agudas (células madres) en niños. Puede usarse metotrexato en combinación con otras drogas anticancerosas o agentes adecuados, para inducir remisión, pero comúnmente se usa para mantener las remisiones inducidas, como se describe en la literatura. Metotrexato se puede emplear solo o en combinación con otros agentes anticancerosos en el tratamiento del cáncer de mama, cáncer epidermoide de la cabeza y del cuello y del cáncer de pulmón, particularmente los tipos de cáncer de células escamosas y de células pequeñas. Metotrexato también es eficaz en las fases avanzadas (III y IV del Sistema de Fases de Peters) de linfosarcoma, particularmente en los casos infantiles, y en los casos avanzados de micosis fungoides. Debido al alto riesgo que implica su uso, se recomienda metotrexato para el control de síntomas en los casos graves, recalcitrante e incapacitantes que no responden adecuadamente a otras formas terapéuticas, pero solamente cuando se haya confirmado el diagnóstico con biopsias o consulta dermatológica.
Dosificación
Quimioterapia antineoplásica: a menudo se prefiere la administración oral en forma de tabletas, porque provee absorción rápida y concentración séricas eficaces. Puede administrarse metotrexato sódico parentérico por las vías intramuscular, intravenosa o intrarraquídea. Generalmente se comienza el tratamiento con el paciente hospitalizado. Para conversión de mg/kg a mg/m2 de superficie corporal, o a la inversa, se usa el factor 1:30 como guía. El factor de conversión varía entre 1:20 y 1:40 dependiendo de la edad y de la complexión física. Coriocarcinoma y enfermedades trofoblásticas similares: administra metotrexato por vía oral o intramuscular en dosis diarias de 15 a 30mg durante 5 días. Según sea necesario, se repite este régimen de 3 a 5 veces. Interponiendo una o más semanas sin medicación hasta que cesen los síntomas tóxicos que hubieren aparecido. La eficacia del tratamiento se determina, en general, mediante análisis cuantitativo de la hormona gonadotropina coriónica (HGC) en la orina de 24 horas, la cual vuelve a su valor normal o a menos de 50UI/24 horas, usualmente después del 3ro o 4to régimen y por lo general seguido de resolución completa de las lesiones mensurables en 4 a 6 semanas. Se recomienda en general, 1 o 2 regímenes de metotrexato después de haberse normalizado la HGC. Es esencial que después de cada régimen se haga un examen cuidadoso del cuadro clínico. Algunos informes han descripto la utilidad de usar metotrexato en combinación con otras drogas antitumorales en forma cíclica. Puesto que la mola hidatidiforme puede preceder o suceder al coriocarcinoma, se ha recomendado quimioterapia profiláctica con metotrexato. Se estima que el corioadenoma destructivo es una forma invasora de la mola hidatidiforme. Se administra metotrexato en esos estados de la enfermedad, en dosis similares a las recomendadas para el coriocarcinoma. Leucemia: la leucemia linfática aguda (linfoblástica) de los niños y los jóvenes adolescentes es la que mejor responde a la quimioterapia actual. En el adulto joven y enfermos de más edad, las remisiones clínicas son más difíciles de obtener y las recaídas son más comunes. En la leucemia linfática crónica el pronóstico es menos alentador. Al principio, se usó metotrexato solo o en combinación con corticosteroides para tratar las leucemias linfoblásticas. Más recientemente, la corticoterapia en combinación con otras drogas antileucémicas o tratamientos cíclicos con combinaciones que incluyen metotrexato han producido remisiones rápidas y efectivas. Metotrexato en dosis diarias de 3,3mg/m2 de superficie corporal, en combinación con 60mg/m2 de prednisolona, produjo remisión en el 50% de los enfermos tratados, generalmente en 4 a 6 semanas. Metotrexato solo o en combinación con otros agentes resulta ser el agente de elección para asegurar el mantenimiento de las remisiones obtenidas con drogas. Cuando se haya obtenido remisión y las medidas de respaldo hayan logrado mejoría clínica general, la terapia de mantenimiento se inicia como sigue: se administra metotrexato por vía oral o intramuscular 2 veces por semana, en dosis de 30mg/m2 de superficie corporal. También se ha usado la vía intravenosa administrando 2,5mg/kg cada 14 días. En caso de recaída, generalmente se puede lograr una nueva remisión repitiendo el régimen inicial. Recientemente algunos investigadores han introducido varios regímenes posológicos para inducción y para mantenimiento de la remisión con diversas combinaciones de agentes alquilantes y antifólicos. El uso de varios agentes, incluyendo el uso simultáneo de metotrexato, está ganando terreno en la terapia de las formas agudas y crónicas de leucemia. El médico debe mantenerse al día con los nuevos avances de la terapia antileucémica. La leucemia granulocítica aguda es rara en los niños y común en los adultos. Este tipo de leucemia responde mal a la quimioterapia, las remisiones son cortas, las recaídas comunes, y desarrolla rápidamente resistencia a la terapia. Leucemia meníngea: en algunos enfermos de leucemia se produce invasión leucémica del sistema nervioso central, ésta puede manifestarse con signos y síntomas característicos, o mantenerse asintomática y descubrirse solamente cuando se observan células leucémicas en el líquido cefalorraquídeo en todos los enfermos leucémicos. Por lo tanto debe examinarse el líquido cefalorraquídeo en estos casos. Debido a que la cantidad de metotrexato que pasa del suero sanguíneo al líquido cefalorraquídeo es mínima, para lograr una terapia adecuada es necesario administrarlo por vía intratecal. Debido al aumento frecuente de casos de leucemia meníngea, ahora es práctica común administrar metotrexato por vía intratecal como medio profiláctico en todos los casos de leucemia linfocítica. La sal sódica de metotrexato se administra por vía intrarraquídea en solución, en dosis de 12mg/m2 de superficie corporal, o en una dosis empírica de 15mg. Se hace la solución en concentración de 1mg/ml con un medio apropiado estéril y exento de preservador, como la solución fisiológica inyectable de la farmacopea de los Estados Unidos. Para tratamiento de leucemia meníngea, se administra metotrexato a intervalos de 2 a 5 días, hasta que el recuento celular de líquido cefalorraquídeo se torne normal. En ese entonces, se aconseja una dosis adicional. Para profilaxis contra leucemia meníngea, la dosis es igual que para el tratamiento, excepto los intervalos de administración. A tal respecto, se aconseja al médico consultar la literatura. Las dosis altas pueden crear convulsiones. Cualquier inyección intrarraquídea puede causar reacciones adversas, que suelen ser de carácter neurológico. Metotrexato, administrado por vía intrarraquídea, aparece significativamente en la circulación general y puede causar toxicidad general. Por consiguiente, en la terapia antileucémica las dosis de metotrexato pueden ajustarse o reducirse apropiadamente, o bien suspenderse. Los focos leucémicos del sistema nervioso central puede que no respondan a la terapia intrarraquídea y se tratan mejor con radioterapia. Linfoma: en algunos casos metotrexato ha producido remisiones prolongadas del tumor de Burkitt, en las fases I-II. La dosis que se recomienda es de 10 a 25mg diarios por vía oral, durante 4 a 8 días. En la fase III, se acostumbra dar metotrexato junto con otros agentes antitumorales. En todas las fases el tratamiento consiste en varios regímenes de metotrexato, separados por intervalos de 7 a 10 días sin medicación. Los linfosarcomas en fase III pueden responder a combinaciones quimioterapéuticas con metotrexato dado en dosis diarias de 0,625 a 2,5mg/kg. La enfermedad de Hodgkin responde escasamente al metotrexato y a la mayoría de otras formas de quimioterapia. Micosis fungoides: la terapia con metotrexato produce remisiones clínicas en la mitad de los casos tratados. La dosis diaria oral es, por lo común, de 2,5 a 10mg durante semanas o meses. La respuesta del paciente y el control hematológico gobiernan el reajuste, reducción o interrupción del régimen posológico. También se ha administrado metotrexato intramuscular, 50mg dos veces por semana. Quimioterapia de la psoriasis: el paciente debe estar enteramente informado de los riesgos que corre y debe estar bajo constante supervisión del médico. Antes de comenzar un tratamiento y antes de reiniciarlo después de un período de reposo sin medicación, se debe evaluar el estado de las funciones renal y hepática, y de los elementos sanguíneos, mediante anamnesis, examen físico y pruebas de laboratorio (hemograma, examen de orina, creatinina sérica, estudios de la función hepática y, si está indicada, biopsia hepática). Deben tomarse medidas para evitar el embarazo durante la terapia con metotrexato y por lo menos hasta 8 semanas después de terminado el tratamiento. Comúnmente se usan tres tipos generales de regímenes posológicos. Dosis altas semanales, intermitentes, por vías oral o parenteral, régimen oral de dosis separadas intermitentes en períodos de 36 horas, dosis orales diarias con períodos de descanso. Todos los regímenes deben adaptarse continuamente al paciente. Las dosis que se detallan a continuación corresponden a un adulto promedio de 70kg. Se recomienda una dosis inicial de prueba una semana antes de comenzar el tratamiento, con el objeto de detectar cualquier idiosincrasia. La dosis que se sugiere varía de 5 a 10mg por vía parenteral. Regímenes posológicos iniciales que se recomiendan: 1) régimen de dosis única semanal por vía oral, intramuscular o intravenosa: 10 a 25mg por semana hasta que se logre una respuesta adecuada. Este régimen posológico no debe exceder corrientemente de 50mg por semana. 2) Régimen oral dividido: 2,5mg a 12 horas de intervalo por tres dosis o a 8 horas de intervalo por cuatro dosis cada semana. Este régimen posológico no debe exceder de 30mg por semana. 3) Régimen de dosis oral diaria: 2,5mg diariamente por 5 días seguidos de un período de descanso de 2 días por lo menos. Este régimen posológico no debe exceder de 6,25mg por día. Nota: los datos que se disponen sugieren que el régimen 3 puede acarrear el riesgo de patología hepática seria. Deben ajustarse gradualmente las dosis de estos regímenes hasta lograr una respuesta clínica óptima, pero sin exceder el máximo para cada régimen. Una vez obtenida la respuesta óptima, debe reducirse al mínimo posible la posología de cada régimen y aumentarse al máximo el período sin medicación. El uso de metotrexato puede permitir el retorno a la terapia tópica convencional, lo que debe favorecerse. Reconstitución del polvo liofilizado de bajo contenido de sodio: diluir al momento de usarse. Para administración intramuscular o intravenosa, diluir con 2 a 10ml de un medio apropiado estéril, exento de preservador, como la solución de dextrosa al 5% FEU o la solución fisiológica inyectable de la FEU.
Contraindicaciones
Embarazadas con psoriasis no deben tratarse con metotrexato. Los psoriásicos con trastornos hepáticos o renales severos no deben recibir metotrexato. Los psoriásicos con discrasias sanguíneas preexistentes, como hipoplasia de la médula ósea, leucopenia, trombocitopenia o anemia, tampoco deben tratarse con metotrexato.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas más comunes incluyen estomatitis ulcerativa, leucopenia, náuseas y malestar abdominal. También inciden malestar general, fatiga excesiva, escalofríos y fiebre, sensación de vértigo y disminución de las defensas frente a infección. En general, se considera que la incidencia y severidad de estos efectos secundarios están en relación con la dosis. Según los sistemas afectados, se han descripto las siguientes reacciones adversas. Piel: erupciones eritematosas, prurito, urticaria, fotosensibilidad, despigmentación, alopecia, equimosis, telangiectasia, acné y furuncolosis. Las lesiones psoriásicas pueden agravarse por la exposición simultánea a las radiaciones ultravioletas. Sangre: depresión de la médula ósea, leucopenia, trombocitopenia, anemia, hipogammaglobulinemia, hemorragias de diversas localizaciones, septicemia. Aparato digestivo: gingivitis, faringitis, estomatitis, anorexia, vómitos, diarrea, hematemesis, melena, ulceración y hemorragia gastrointestinal, enteritis, toxicidad hepática resultante en atrofia hepática aguda, necrosis, metamorfosis adiposas, fibrosis periportal y cirrosis hepática. Aparato genitourinario: insuficiencia renal, azoemia, cistitis, hematuria, oogénesis o espermatogénesis defectuosas, oligospermia transitoria, disfunción menstrual; infertilidad, aborto, defectos fetales y nefropatía instersticial. Sistema pulmonar: se han comunicado muertes por neumonitis intersticial y ocasionalmente ha ocurrido enfermedad pulmonar crónica por obstrucción intersticial. Sistema nervioso central: cefalea, somnolencia y visión borrosa. También se ha observado afasia, hemiparesias, parestesias y convulsiones, y han habido casos de leucoencefalopatía después de haberse administrado metotrexato por vía intravenosa a enfermos previamente tratados con irradiación craneoespinal. Después de la administración intrarraquídea de metotrexato, la toxicidad al sistema nervioso central que pueda ocurrir puede clasificarse como sigue: 1) aracnoiditis química, que se manifiesta con síntomas de cefalea, dolor de espalda, rigidez de la nuca y fiebre, 2) paresias generalmente pasajeras, que se manifiestan como parapléjicas causadas por compromiso por una o más de las raíces nerviosas de la espina dorsal, 3) leucoencefalopatía, que se manifiesta con confusión, irritabilidad, somnolencia, ataxia, demencia y, ocasionalmente convulsiones. Se han comunicado otras reacciones que se relacionan o atribuyen al uso de metotrexato, como cambios metabólicos que precipitan diabetes; efectos osteoporósicos, alteraciones anormales de las células tisulares, y aun muerte súbita.
Precauciones
El potencial de toxicidad de metotrexato es elevado y en general guarda relación con la dosis. El médico debe estar familiarizado con sus diversas características y con su uso clínico establecido. El paciente tratado con metotrexato debe estar bajo supervisión médica apropiada, para que se pueda descubrir y evaluar sin demora cualquier signo de efectos tóxicos o de reacciones adversas. En la quimioterapia con metotrexato son esenciales los estudios hematológicos pretratamiento y luego periódicamente debido a que la supresión hematopoyética es un efecto común. Esto puede ocurrir súbitamente aún con dosis aparentemente seguras, y cualquier disminución intensa del recuento globular sanguíneo obliga a interrumpir de inmediato el tratamiento y a establecer una terapia apropiada. Debe usarse metotrexato con cuidado o no usarse en pacientes con enfermedad maligna que sufren de aplasia de la médula ósea, leucopenia, anemia o trombocitopenia. Metotrexato se elimina principalmente por vía renal. Su uso en presencia de disfunción renal puede producir acumulaciones tóxicas y lesiones renales adicionales. Debe determinarse el estado renal del paciente antes y durante el tratamiento, y se actuará con cautela si se descubre un grado significativo de disfunción renal. Debe reducirse o interrumpirse la posología de metotrexato hasta tanto se haya mejorado o restaurado la función renal. Como parte esencial de la evaluación clínica y de la supervisión apropiada de los enfermos bajo tratamiento con metotrexato se recomienda en general, las siguientes pruebas de laboratorio: hemograma completo, hematócrito, uranálisis y pruebas de función renal y hepática. También se recomienda radiografía torácica. Estos tienen por objeto descubrir cualquier disfunción de los órganos o sistemas. Deben efectuarse estas pruebas antes del tratamiento, durante el curso del mismo a intervalos regulares, y después de finalizado. Cuando se usan dosis altas o el tratamiento es prolongado, se considera útil o importante practicar una biopsia hepática y de la médula ósea. Metotrexato se conjuga parcialmente con la seroalbúmina después de su absorción, y puede aumentar su toxicidad debido al desplazamiento por ciertas drogas como los salicilatos, sulfonamidas, difenilhidanoína, fenilbutazona y por algunos antibacterianos como tetramicina, cloranfenicol y ácido paraaminobenzoico. Estos agentes, especialmente los salicilatos, fenilbutazona y sulfonamidas ya sea antibacterianas, hipoglucemiantes o diuréticos no deben administrarse con metotrexato mientras no se establezca el significado de estos hallazgos. Los productos vitamínicos que contienen ácido fólico o sus derivados pueden alterar las respuestas al metotrexato. Debe usarse metotrexato con extrema precuación en presencia de infección, úlcera péptica, colitis ulcerativa, debilidad, y en personas muy jóvenes o muy ancianas. Si durante la terapia aparece leucopenia intensa, puede ocurrir o existir el peligro de infección bacteriana. Generalmente, en esos casos está indicado interrumpir el tratamiento y administrar un antibiótico apropiado. En la depresión severa de la médula ósea pueden ser necesarias transfusiones de sangre o de plaquetas. Debido a que metotrexato puede tener acción inmunosupresora, debe tomarse en cuenta este factor cuando se considera usarlo en casos en que las respuestas de inmunidad del paciente son importantes o esenciales. En todos los casos en que se considere la quimioterapia con metotrexato, el médico debe evaluar la necesidad y utilidad de usarlo, ante los riesgos de sus efectos tóxicos o reacciones adversas. La mayoría de estas reacciones adversas son reversibles si se descubren precozmente. Cuando aparecen dichos efectos o reacciones se debe reducir la dosis o interrumpir el tratamiento y aplicar medidas que el médico estime necesarias. Debe reanudarse la terapia con metotrexato tomando precauciones apropiadas y teniendo en cuenta su necesidad y la posible reaparición de efectos tóxicos.
Sobredosificación
La leucovorina (factor citrovoro) es un agente potente que neutraliza los efectos tóxicos inmediatos de metotrexato sobre el sistema hematopoyético. Cuando se dan dosis altas o excesivas, se puede administrar leucovorina cálcica por vía intravenosa gota a gota en dosis de hasta 75mg en 12 horas, seguido de 12mg por vía intramuscular, cada 6 horas por 4 dosis. Cuando las dosis corrientes de metotrexato produzcan efectos adversos, se puede inyectar por vía intramuscular 2 a 4ml (6 a 12mg) de leucovorina cálcica, cada 6 horas por 4 dosis. Cuando en general se sospecha sobredosis, la cantidad de leucovorina debe ser igual o mayor que la dosis nociva de metotrexato, y lo mejor es administrarla dentro de la primera hora. Después de una hora la leucovorina cálcica es mucho menos eficaz.
Presentación
Env. con 20 y 100 comp. de 2,5mg. Env. con 1 fco. amp. de 50mg y 500mg.

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