Prospecto PAREXEL

Composición
Cada frasco ampolla contiene: paclitaxel 30mg, cremophor EL 2.635mg, alcohol csp 5ml.
Farmacología
Paclitaxel es un producto natural con actividad antitumoral. El nombre químico es 4,10-diacetato 2-benzoato 13-éster de 5 beta, 20 epoxi-1,2, alfa, 4,7-beta, 13 alfa hexahidroxitax-11-eno-9-ona con (2R,3S)-N-benzoíl-3-fenilsoserina. Paclitaxel es un nuevo agente antimicrotúbulo que promueve el ensamble de los microtúbulos de los dímeros de tubulina, estabilizando los microtúbulos por prevenir la despolimerización. Dicha estabilidad resulta en la inhibición de la reorganización normal de la red de microtúbulos que es fundamental para la interfase y las funciones mitóticas de las células. La farmacocinética de paclitaxel ha sido evaluada en pacientes adultos cancerosos que recibieron dosis simples de 15-135mg/m2 administrados en infusión de 6 horas (n = 36) y 135-275mg/m2 dados en infusión de 24 horas (n = 54). Estudios in vitro de unión a proteínas humanas de suero, utilizando concentraciones de paclitaxel en un rango de 0,1-50mg/ml, indican que 89-98% de la droga está unida. La presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina, no afectan la unión a proteínas de paclitaxel. Después de la administración IV, la concentración plasmática de la droga decae en forma bifásica. La rápida caída inicial representa la distribución al comportamiento periférico y una significativa eliminación de la droga. La fase lenta es debida, en parte, a un flujo lento de la droga desde el compartimiento periférico. La vida media de eliminación fue estimada en un rango de 5,3 (4,6) a 17,4 (4,7) horas.
Indicaciones
Paclitaxel está indicado después del fracaso de la primera línea, o de la quimioterapia subsecuente, para el tratamiento del cáncer de ovario metastásico.
Dosificación
Todos los pacientes deben premedicarse para prevenir reacciones de hipersensibilidad severa. Dicha premedicación puede consistir en dexametasona 20mg vía oral administrada 12 y 6 horas antes de paclitaxel, difenhidramina (o equivalente) 50mg IV 30 a 60 minutos antes de paclitaxel, y cimetidina (300mg) o ranitidina (50mg) IV 30 a 60 minutos antes de paclitaxel. Ensayos clínicos adecuados de dosis-respuesta no se han completado aún. Paclitaxel a dosis de 135mg/m2 administrado por vía IV durante 24 horas ha demostrado ser efectivo en pacientes con carcinoma metastásico de ovario después que ha fallado la primera línea de tratamiento, o quimioterapias subsecuentes. Dosis mayores con o sin G-CSF, han producido respuestas similares a 135mg/m2. La toxicidad neurológica y hematológica aumenta con la dosis, especialmente por encima de 190mg/m2. Preparación y administración: atención: paclitaxel es una droga anticancerosa citotóxica y como con otros compuestos potencialmente tóxicos, debe guardarse precaución en su manejo. Se recomienda el uso de guantes. Si la solución de paclitaxel contacta con la piel, lavar la misma completa e inmediatamente con agua y jabón. Si paclitaxel contacta las mucosas, enjuagar las mismas con agua. La solución de paclitaxel concentrada para infusión, debe diluirse antes de la infusión. Debe diluirse paclitaxel en solución de cloruro de sodio al 0,9%, dextrosa al 5% y cloruro de sodio al 0,9% o dextrosa al 5% en solución de Ringer, para obtener una concentración final de 0,3 a 1,2mg/ml. Los productos de inyección parenteral deben inspeccionarse visualmente buscando partículas o decoloración antes de su administración, siempre que la solución y el recipiente lo permitan. Después de la preparación la solución puede presentar turbiedad atribuible al vehículo de la formulación.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo, hipersensibilidad al cremophor EL (aceite de castor polioxietilado). Paclitaxel no deberá ser usado en pacientes con una neutropenia < 1.500cél/mm3.
Embarazo y lactancia
Embarazo: paclitaxel puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Paclitaxel ha mostrado embriotoxicidad y fetotoxicidad en ratas y conejos. No existen estudios en mujeres embarazadas. Si paclitaxel es usado durante el embarazo, o si la paciente se embaraza durante el tratamiento, se le deberá informar sobre los riesgos potenciales. Las mujeres en edad fértil deberán ser advertidas para que eviten el embarazo durante la terapia con paclitaxel. Lactancia: no se sabe si paclitaxel se excreta en la leche humana. Debido a que muchas drogas se excretan en leche humana y por el potencial de reacciones adversas en niños que toman pecho, se recomienda suspender la lactancia natural cuando se recibe paclitaxel.
Precauciones
Los pacientes deben ser pretratados con corticosteroides (como dexametasona), difenhidramina y antagonistas H2 (como cimetidina o ranitidina) antes de recibir paclitaxel. Las reacciones de hipersensibilidad severas caracterizadas por disnea e hipotensión requieren tratamiento; han ocurrido angioedema y urticaria generalizada en el 2% de los pacientes que recibieron paclitaxel. Estas reacciones son, probablemente, mediadas por histamina. Aquellos pacientes que experimentaron reacciones de hipersensibilidad severa no deben ser expuestos al fármaco nuevamente. La supresión del funcionamiento de la médula ósea (neutropenia primariamente), es dosis-dependiente y es la toxicidad limitante de la dosis. La disminución de los neutrófilos llega a su punto mínimo con una media de 11 días. Se debe realizar monitoreo frecuente del recuento globular durante el tratamiento con paclitaxel. Los pacientes no deberían ser re-tratados con ciclos subsiguientes de paclitaxel hasta que los neutrófilos se recuperen por encima de 1.500cél/mm3 y las plaquetas por encima de 100.000cél/mm3. En dos pacientes se han documentado anormalidades graves de la conducción del impulso eléctrico cardíaco. Deberá evitarse el contacto de la solución concentrada sin diluir con equipos plásticos de PVC utilizados para preparar soluciones. Con el objeto de minimizar la exposición del paciente al plastificador DEHP (di-2etilhexil), que puede desprenderse de la bolsa de infusión de PVC, la solución diluida de paclitaxel deberá almacenarse en frascos de vidrio, polipropileno y administrarse a través de una línea de polietileno. Paclitaxel deberá administrarse con un filtro en la línea con una membrana microporosa no mayor de 0,22 micrones.
Interacciones
En los estudios de fase 1, utilizando dosis escalares de paclitaxel (110-200mg/m2) y cisplatino (50 a 75mg/m2) dados como una infusión secuencial, la mielosupresión fue más profunda cuando paclitaxel fue dado después del cisplatino que con la secuencia alternativa (paclitaxel antes que cisplatino). Los estudios farmacocinéticos de estos pacientes demostraron una disminución en el clearance de aproximadamente 33% cuando paclitaxel fue administrado después del cisplatino. Basado en datos in vitro, existe la posibilidad de una inhibición en el metabolismo de paclitaxel en pacientes tratados con ketoconazol. Por lo tanto, debe tenerse cuidado cuando se trate pacientes con paclitaxel, en caso de que estén recibiendo ketoconazol concomitante. En caso de neutropenia severa ( < 500cél/mm3 por 7 días o más) durante un curso de paclitaxel, se recomienda una disminución en la dosis del 20% para los cursos subsiguientes. Los pacientes que han recibido terapia previa han experimentado mayor mielosupresión. Existe poca experiencia en esos pacientes con dosis superiores a 135mg/m2. Pacientes con historia de reacción de hipersensibilidad a productos que contienen cremophor EL (por ejemplo, concentrado de ciclosporina para inyección) no deben recibir paclitaxel. Los síntomas menores como enrojecimiento facial, reacciones cutáneas, disnea, hipotensión o taquicardia no requieren la interrupción del tratamiento. Sin embargo, las reacciones severas como hipotensión que requiere tratamiento, disnea que requiere broncodilatadores, angioedema o urticaria generalizada requieren discontinuación inmediata de paclitaxel y un tratamiento sintomático agresivo. Si bien la aparición de neuropatía periférica es frecuente, el desarrollo de sintomatología severa es inusual y requiere una reducción de la dosis en todos los ciclos subsecuentes de paclitaxel de 20%. No existe evidencia de que la toxicidad de paclitaxel aumente en pacientes con enzimas hepáticas elevadas, pero no hay información disponible para pacientes con colestasis severa previa. Debido a que el hígado juega un rol importante en el metabolismo de paclitaxel debe tenerse precaución cuando se administre a pacientes con daño hepático severo.
Conservación
Concentrado para infusión: conservar en su envase original en heladera entre 2° y 8°C. El congelamiento no afecta adversamente el producto. Solución preparada para administración: a temperatura ambiente es estable por 27 horas.
Sobredosificación
No se conoce antídoto para la sobredosis de paclitaxel. La complicación primaria de la sobredosificación consistiría en supresión de la médula ósea, neuropatía periférica y mucositis.
Presentación
Env. con 1 fco. amp. de 30mg.

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