Prospecto PAREXEL 150

Composición
Cada frasco ampolla contiene: paclitaxel 150mg, excipientes csp 25ml.
Farmacología
Paclitaxel es un producto natural con actividad antitumoral. El nombre químico es 4, 10-diacetato 2-benzoato 13-éster de 5 beta, 20 epoxi 1,2 alfa, 4,7 beta, 13alfa hexahidroxitax-11-eno-9-ona con (2R, 3S)-N-benzoil-3-fenilsoserina. Paclitaxel es un nuevo agente antimicrotúbulo que promueve el ensamble de los microtúbulos de los dímeros de tubulina, estabilizando los microtúbulos por prevenir la despolimerización. Dicha estabilidad resulta en la inhibición de la reorganización normal de la red de microtúbulos que es fundamental para la interfase y las funciones mitóticas de las células. La farmacocinética de paclitaxel ha sido evaluada en pacientes adultos cancerosos que recibieron dosis simples de 15-135mg/m2 administrado en infusión de 6 horas (n=36) y 135-275mg/m2 dado en infusión de 24 horas (n=54). Estudios in vitro de unión a proteínas humanas de suero, utilizando concentraciones de paclitaxel en un rango de 0,1-50mg/ml, indican que entre 89-98% de la droga está unida. La presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina, no afecta la unión a proteínas de paclitaxel. Después de la administración IV, la concentración plasmática de la droga decae en forma bifásica. La rápida caída inicial representa la distribución al compartimiento periférico y una significativa eliminación de la droga. La fase lenta es debida, en parte, a un flujo lento de la droga desde el compartimiento periférico. La vida media de eliminación fue estimada en un rango de 5,3 (4,6) a 17,4 (4,7) horas.
Indicaciones
Paclitaxel está indicado después del fracaso de la primera línea, o de la quimioterapia subsecuente, para el tratamiento del cáncer de ovario metastático.
Dosificación
Todas las pacientes deben premedicarse para prevenir reacciones de hipersensibilidad severa. Dicha premedicación puede consistir en dexametasona 20mg vía oral, administrado 12 y 6 horas antes de paclitaxel, difenhidramina (o equivalente) 50mg IV, 30 a 60min antes de paclitaxel, y cimetidina (300mg) o ranitidina (50mg) IV, 30 a 60min antes de paclitaxel. Ensayos clínicos adecuados de dosis-respuesta no se han completado aún. Paclitaxel a dosis de 135mg/m2, administrado por vía IV durante 24 horas, ha demostrado ser efectivo en pacientes con carcinoma metastático de ovario después de que ha fallado la primera línea de tratamiento, o quimioterapias subsecuentes. Dosis mayores con o sin G-CSF, han producido respuestas similares a 135mg/m2. La toxicidad neurológica y hematológica aumenta con la dosis, especialmente por encima de 190mg/m2. Otros estudios confirman la utilización en 3 horas de difusión con 33% de respuestas objetivas. Las dosis varían de 135 a 175mg/m2. En cáncer de mama metastático recaído en esquemas terapéuticos asociados a doxorrubicina (50-75mg/m2), las dosis de paclitaxel son de 150-180mg/m2 variando el tiempo de infusión al igual que en el caso de ovario. Paclitaxel ha demostrado eficacia terapéutica en cáncer de pulmón a células no pequeñas como monoterapia o en asociación con cisplatino y carboplatino. Preparación y administración: atención: paclitaxel es una droga anticancerosa citotóxica y, como con otros compuestos potencialmente tóxicos, debe guardarse precaución en su manejo. Se recomienda el uso de guantes. Si la solución de paclitaxel contacta con la piel, lavar ésta completa e inmediatamente con agua y jabón. Si paclitaxel contacta las mucosas, enjuagarlas con agua. La solución paclitaxel concentrado para infusión debe diluirse antes de la infusión. Debe diluirse paclitaxel en solución de cloruro de sodio al 0,9%, dextrosa al 5%, y cloruro de sodio al 0,9% o dextrosa al 5% en solución de Ringer, para obtener una concentración final de 0,3 a 1,2mg/ml. Los productos de inyección parenteral deben inspeccionarse visualmente buscando partículas o decoloración antes de su administración, siempre que la solución y el recipiente lo permitan. Después de la preparación la solución puede presentar turbiedad atribuible al vehículo de la formulación.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo. Hipersensibilidad al cremophor EL (aceite de castor polioxietilado). Paclitaxel no debiera ser usado en pacientes con una neutropenia < 1.500cél/mm3.
Reacciones adversas
Los datos siguientes corresponden a la experiencia obtenida de 402 pacientes enrolados en 8 estudios clínicos, con carcinoma de ovario o de mama. Resumen de los efectos adversos en 402 pacientes que recibieron paclitaxel (% incidencia): médula ósea: neutropenia < 2.000/mm3: 92%, < 500/mm3: 67%; leucopenia < 4.000/mm3: 93%, < 1.000/mm3: 26%; trombocitopenia < 100.000/mm3: 27%, < 50.000/mm3: 10%; anemia < 11g/dl: 90%, < 8g/dl: 24%; infecciones 35%; sangrado 19%; transfusión de células 34%; transfusión de plaquetas 3%. Reacciones de hipersensibilidad (todos los pacientes fueron premedicados): todas 41%; severa 2%. Cardiovascular: bradicardia durante la infusión 10%; hipotensión durante la infusión 23%; eventos cardiovasculares severos 1%. ECG anormal: todos los pacientes (n=402) 33%; pacientes con línea de base normal (n=236) 19%. Neuropatía periférica: algún síntoma 62%; síntomas severos 4%. Mialgia/artralgia: algún síntoma 55%; síntomas severos 4%. Gastrointestinal: náuseas y vómitos 59%; diarrea 43%; mucositis 39%. Alopecia: hepática (pacientes con línea de base normal): elevación de la bilirrubina (n=370) 8%; elevación de la fosfatasa alcalina (=293) 23%; elevación de AST (SGOT) (n=287) 16%. Ninguna de las toxicidades observadas fue influenciada por la edad. La supresión de la actividad de la médula ósea es la toxicidad que limita la dosis de paclitaxel. La neutropenia es dosis-dependiente y rápidamente reversible. Fue frecuente la aparición de fiebre (19% de todos los tratamientos) y se asoció con neutropenia de un 5% de los cursos. El 35% de los pacientes presentó al menos un episodio infeccioso y el 13% de todos los cursos fueron asociados con un episodio infeccioso. Las complicaciones infecciosas más frecuentes fueron infecciones del tracto urinario, infecciones del tracto respiratorio superior y sepsis. La trombocitopenia fue menos frecuente y marcada que la neutropenia, entre los días 8 y 9 se produce el descenso más marcado de plaquetas. Se presenta anemia (HB < 11g/dl) en el 90% de los pacientes. La incidencia y la severidad de la anemia parece incrementarse con la exposición al paclitaxel. Anemia severa ocurrió en el 24% de los pacientes. El 19% de los cursos de paclitaxel se asociaron a una reacción de hipersensibilidad, pero sólo el 2% de los pacientes desarrolló un cuadro severo que requirió el tratamiento y/o discontinuar la infusión de paclitaxel. Diarrea, hipotensión y dolor torácico fueron los síntomas más frecuentes. El 39% de los pacientes experimentó manifestaciones menores, compatibles con hipersensibilidad a la medicación. Ninguna de las reacciones menores requirió interrupción de la infusión con paclitaxel. La mayoría de los episodios de bradicardias e hipotensión fueron asintomáticos y no requirieron tratamiento. El 19% de los pacientes que tenían ECG normal previo al estudio desarrollaron un trazado anormal, comparado con un 57% en el subgrupo con línea de base normal. Las modificaciones más frecuentes observadas fueron anormalidades específicas en la repolarización, taquicardia inusual y latidos prematuros. Debido a que no hubo grupo control, la relación entre paclitaxel y las alteraciones del ECG no es clara, y en caso de ser necesario se debe indicar a requerimiento marcapaso transitorio o definitivo. La neuropatía periférica se observó en el 62% de los pacientes, manifestándose frecuentemente como parestesia leve. La severidad de los síntomas aumenta con el incremento de la dosis. La neuropatía periférica resultante de terapia previa no es una contraindicación para paclitaxel. En el 55% de los pacientes se observó artralgia/mialgias leves que consistían en dolor en las grandes articulaciones, brazos y piernas. Los síntomas aparecen 2-3 días después de la administración de paclitaxel y se resuelven en pocos días. La incidencia y severidad de la artralgia y de la mialgia fue claramente dosis-dependiente y más frecuente en pacientes que recibieron G-CSF: en pacientes con función hepática normal previa, la administración de paclitaxel indujo un aumento del 87% de la bilirrubina, 23% en la fosfatasa alcalina y 16% en las transaminasas AST (SGOT) y ALT (SGPT). No existe evidencia en pacientes con enzimas hepáticas elevadas. A las dosis recomendadas se ha observado en forma leve a moderada alopecia y efectos colaterales gastrointestinales tales como náuseas, vómitos, diarreas y mucositis.
Precauciones
Los pacientes deben ser pretratados con corticosteroides (como dexametasona), difenhidramina y antagonistas H2 (como cimetidina o ranitidina) antes de recibir paclitaxel. Las reacciones de hipersensibilidad severas caracterizadas por disnea e hipotensión requieren tratamiento; han ocurrido angioedema y urticaria generalizada en el 2% de los pacientes que recibieron paclitaxel. Estas reacciones son, probablemente, mediadas por histamina. Aquellos pacientes que experimentaron reacciones de hipersensibilidad severa no deben ser expuestos al fármaco nuevamente. La supresión del funcionamiento de la médula ósea (neutropenia primariamente) es dosis-dependiente y es la toxicidad limitante de la dosis. La disminución de los neutrófilos llega a su punto mínimo con una media de 11 días. Se debe realizar monitoreo frecuente del recuento globular durante el tratamiento con paclitaxel. Los pacientes no deberían ser retratados con ciclos subsiguientes de paclitaxel hasta que los neutrófilos se recuperen por encima de 1.500cél/mm3 y las plaquetas por encima de 100.000cél/mm3. En dos pacientes se han documentado anormalidades graves de la conducción del impulso eléctrico cardíaco. Deberá evitarse el contacto de la solución concentrada sin diluir con equipos plásticos de PVC utilizados para preparar soluciones. Con el objeto de minimizar la exposición del paciente al plastificador DEHP (di-(2etilhexil)), que puede desprenderse de la bolsa de infusión de PVC, la solución diluida de paclitaxel deberá almacenarse en frascos de vidrio, polipropileno y administrarse a través de una línea de polietileno. Paclitaxel deberá administrarse con un filtro en la línea con una membrana microporosa no mayor de 0,22 micrones. Alteraciones de pruebas de laboratorios: puede aumentar los valores de fosfatasa alcalina, de aspartato aminotransferasa (SGOT) y bilirrubina. Carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y trastornos de la fertilidad: el potencial carcinogénico de paclitaxel no ha sido estudiado. Se demostró que paclitaxel es mutagénico tanto in vitro como in vivo en los sistemas de prueba de mamíferos. En ratas medicadas con paclitaxel se observaron números reducidos de implantaciones y fetos vivos. También se ha demostrado que paclitaxel es un tóxico embriofetal en conejos que reciben la droga durante la organogénesis. Embarazo: paclitaxel puede causar daño fetal cuando es administrado a una mujer embarazada. Se ha demostrado que paclitaxel es un tóxico embriofetal en conejos y que reduce la fertilidad en ratas. En estos estudios se ha demostrado que paclitaxel resulta en abortos, disminución del cuerpo lúteo, disminución de las implantaciones y fetos vivos y aumento de las reabsorciones y muertes embriofetales. No se produjeron macroalteraciones externas del tejido blando o del esqueleto. No hay estudios realizados en mujeres embarazadas. Si su utiliza el producto durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras recibe la droga, ésta debe ser evaluada con respecto al potencial riesgo. Las mujeres en edad fértil deben ser aconsejadas de evitar quedar embarazadas durante la terapia con paclitaxel. Lactancia: se desconoce si paclitaxel es excretado en la leche humana. Debido a que muchas drogas son excretadas en leche humana y debido al potencial de serias reacciones adversas en el amamantamiento de niños, se recomienda que se discontinúe el amamantamiento cuando se recibe terapia con paclitaxel.
Interacciones
En los estudios de fase I, utilizando dosis escalares de paclitaxel (110-200mg/m2) y cisplatino (50 a 75mg/m2) dados como una infusión secuencial, la mielosupresión fue más profunda cuando paclitaxel fue dado después del cisplatino que con la secuencia alternativa (paclitaxel antes que cisplatino). Los estudios farmacocinéticos de estos pacientes demostraron una disminución en el clearance de aproximadamente 33% cuando paclitaxel fue administrado después del cisplatino. Basado en datos in vitro, existe la posibilidad de una inhibición en el metabolismo de paclitaxel en pacientes tratados con ketoconazol. Por lo tanto, debe tenerse cuidado cuando se traten pacientes con paclitaxel, en caso de que estén recibiendo ketoconazol concomitante. En caso de neutropenia severa ( < 500cél/mm3 por 7 días o más) durante el curso de paclitaxel, se recomienda una disminución en la dosis del 20% para los subsiguientes. Los pacientes que han recibido terapia previa han experimentado mayor mielosupresión. Existe poca experiencia en esos pacientes con dosis superiores a 135mg/m2. Pacientes con historia de reacción de hipersensibilidad a productos que contienen Cremophor EL (por ej., concentrado de ciclosporina para inyección) no deben recibir paclitaxel. Los síntomas menores como enrojecimiento facial, reacciones cutáneas, disneas, hipotensión o taquicardia no requieren la interrupción del tratamiento. Sin embargo, las reacciones severas como hipotensión que requiere tratamiento, disnea que requiere broncodilatadores, angioedema o urticaria generalizada requieren discontinuación inmediata de paclitaxel y un tratamiento sintomático agresivo. Si bien la aparición de neuropatía periférica es frecuente, el desarrollo de sintomatología severa es inusual y requiere una reducción de la dosis en todos los ciclos subsecuentes de paclitaxel del 20%. No existe evidencia de que la toxicidad de paclitaxel aumenta en pacientes con enzimas hepáticas elevadas, pero no hay información disponible para pacientes con colestasis severa previa. Debido a que el hígado juega un papel importante en el metabolismo de paclitaxel debe tenerse precaución cuando se administra a pacientes con daño hepático severo. Embarazo: paclitaxel puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Paclitaxel ha demostrado embrio y fetotoxicidad en ratas y conejos. No existen estudios en mujeres embarazadas. Si paclitaxel es usado durante el embarazo, o si la paciente se embaraza durante el tratamiento, deberá informársele sobre los riesgos potenciales. Las mujeres en edad fértil deberán ser advertidas para que eviten el embarazo durante la terapia con paclitaxel. Lactancia: no se sabe si paclitaxel se excreta por la leche humana. Debido a que muchas drogas se excretan por leche humana y por el potencial de reacciones adversas en niños que toman pecho, se recomienda suspender la lactancia natural cuando se recibe paclitaxel.
Conservación
Conservar en su envase original, en heladera entre 2°C-8°C. A la temperatura indicada puede aparecer enturbiamiento en la solución, que desaparece cuando el producto alcanza la temperatura ambiente. Nota: frotar el frasco con las manos para facilitar y acelerar el proceso. La solución preparada para administración, a temperatura ambiente (no mayor de 30°C), es estable por 27 horas.
Sobredosificación
No se conoce antídoto para la sobredosis de paclitaxel. La complicación primaria de la sobredosificación consistirá en supresión de la médula ósea, neuropatía periférica y mucositis.
Presentación
Env. con 1 fco. amp. de 25ml.

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