Prospecto ULTRANEURAL

Composición
Cada comprimido recubierto contiene: gabapentina 300 y 400mg, excipientes cs.
Farmacocinética
Propiedades farmacodinámicas: la gabapentina está relacionada estructuralmente con el neurotransmisor GABA (ácido gamma-aminobutírico), pero su mecanismo de acción es diferente al de muchos fármacos que interactúan con la sinapsis GABA, como el valproato, barbitúricos, benzodiazepinas, inhibidores de la transaminasa GABA, inhibidores de la captación de GABA, agonistas GABA y profármacos de GABA. Estudios in vitro con gabapentina marcada radiactivamente han caracterizado un nuevo sitio de fijación de péptidos en tejidos cerebrales de la rata incluyendo la neocorteza y el hipocampo, que podrían estar relacionados con la actividad anticonvulsiva de gabapentina y sus derivados estructurales. Sin embargo, la identificación y la función del sitio de fijación de gabapentina todavía no ha sido dilucidado. En concentraciones clínicamente relevantes, gabapentina no se fija a los receptores cerebrales de otros fármacos o de neurotransmisores cerebrales, incluyendo receptores de GABAA, GABAB, benzodiazepina, glutamato, glicina o N-metil-D-aspartato. La gabapentina no interactúa in vitro con los canales de sodio, por lo que es diferente a la fenitoína y carbamazepina. Gabapentina reduce parcialmente las respuestas al agonista del glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA) en algunos sistemas de prueba in vitro, pero sólo en concentraciones mayores de 100mcM, las cuales no se obtienen in vivo. Gabapentina reduce ligeramente la liberación de los neurotransmisores monoamínicos in vitro. La administración de gabapentina a ratas aumenta el recambio del GABA en varias regiones del cerebro, de una manera semejante al valproato de sodio, aunque en diferentes regiones del cerebro. La relevancia de estas diferentes acciones de gabapentina para los efectos anticonvulsivos no ha sido establecida. En animales, gabapentina penetra fácilmente al cerebro y evita las convulsiones causadas por electrochoque máximo, por convulsivantes químicos, incluyendo inhibidores de la síntesis de GABA y en modelos genéticos de convulsiones. Propiedades farmacocinéticas: la biodisponibilidad de la gabapentina no es proporcional con la dosis. Esto es, conforme se incrementa la dosis, la biodisponibilidad disminuye. Después de su administración por vía oral, las concentraciones plasmáticas pico de gabapentina se observan dentro de 2 a 3 horas. La biodisponibilidad absoluta de las cápsulas de gabapentina es de aproximadamente 60%. Los alimentos, incluyendo una comida con alto contenido de grasas, no tienen efecto sobre la farmacocinética de la gabapentina. La eliminación de gabapentina del plasma es descrita óptimamente por una farmacocinética lineal. La vida media de eliminación de la gabapentina es independiente de la dosis y tiene un valor promedio de 5 a 7 horas. La farmacocinética de la gabapentina no es afectada por la administración repetida, y las concentraciones plasmáticas en estado estable pueden ser estimadas con base en los datos obtenidos con la administración de dosis únicas. Aunque en los estudios clínicos, las concentraciones plasmáticas de gabapentina generalmente fueron entre 2 y 20mcg/ml, estas concentraciones no fueron predictivas de seguridad o de eficacia. Las concentraciones plasmáticas de la gabapentina son proporcionales con dosis de 300 o 400mg cada 8 horas. Los parámetros farmacocinéticos se presentan en la tabla 1.

La gabapentina no se fija a las proteínas plasmáticas y tiene un volumen de distribución de 57,7 litros. En los pacientes con epilepsia, las concentraciones de gabapentina en el líquido cefalorraquídeo (LCR) son aproximadamente 20% de las concentraciones plasmáticas mínimas en estado estable. La gabapentina es eliminada exclusivamente por excreción renal. No hay evidencia de metabolismo en el hombre. La gabapentina no induce las enzimas hepáticas oxidativas de función mixta, responsables del metabolismo de los fármacos. En pacientes ancianos y en pacientes con insuficiencia renal, se encuentra disminuido el aclaramiento plasmático de la gabapentina. La constante de la velocidad de eliminación, el aclaramiento plasmático y el aclaramiento renal de gabapentina son directamente proporcionales a la depuración de creatinina. La gabapentina es removida del plasma por hemodiálisis. Se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con función renal comprometida o que estén sometidos a hemodiálisis (ver Dosificación). La farmacocinética de la gabapentina se estudió en 24 niños sanos, con edades de 4 a 12 años. En general, las concentraciones plasmáticas de gabapentina en los niños son similares a las de los adultos.
Indicaciones
Epilepsia: la gabapentina está indicada como tratamiento único de crisis convulsivas parciales, con o sin generalización secundaria, en adultos y en niños mayores de 12 años. La gabapentina está indicada como tratamiento adjunto en el tratamiento de crisis convulsivas parciales, con o sin generalización secundaria, en adultos y en niños mayores de 3 años. Dolor neuropático: la gabapentina está indicada para el tratamiento del dolor neuropático en pacientes de 18 años de edad y mayores.
Dosificación
Vía de administración oral, con o sin alimentos. Cuando a juicio del médico sea necesario disminuir la dosis, interrumpir su administración o utilizar algún medicamento alterno, estos cambios deben efectuarse gradualmente durante un período mínimo de una semana. Epilepsia: adultos y pacientes mayores de 12 años: en estudios clínicos controlados, el intervalo de las dosis eficaces fue de 900 a 3.600mg/día. El tratamiento se puede iniciar con la administración de 300mg tres veces al día el primer día de tratamiento, o ajustando la dosis como se describe en la tabla 5. A continuación, la dosis se puede incrementar en 3 dosis fraccionadas iguales hasta una dosis máxima de 3.600mg al día. Dosis hasta de 4.800mg/día han sido bien toleradas en estudios clínicos abiertos, por un tiempo prolongado. El tiempo máximo entre la administración de una y otra dosis en esquema tres veces al día, no debe ser mayor de 12 horas para prevenir convulsiones.

Dosis en pacientes pediátricos desde 3 a 12 años: la dosis inicial deberá ser de 10 a 15 mg/kg/día en dosis fraccionadas iguales (tres veces al día) y la dosis efectiva alcanzada al ascender la titulación fue por un período aproximado de tres días. La dosis efectiva de gabapentina en pacientes pediátricos de 5 años y mayores, es de 25 a 35mg/kg/día en dosis fraccionadas iguales (tres veces al día). La dosis efectiva en pacientes pediátricos de 3 a menos de 5 años es de 40mg/kg/día en dosis fraccionadas iguales (tres veces al día). En estudios clínicos de larga duración, dosis hasta de 50mg/kg/día han sido bien toleradas. El intervalo máximo de tiempo entre dosis no debe exceder a 12 horas. No es necesario medir las concentraciones de gabapentina en el plasma para optimizar su dosis. Además, gabapentina se puede administrar en combinación con otros medicamentos antiepilépticos sin preocupación sobre alteración de las concentraciones plasmáticas de gabapentina o de las concentraciones plasmáticas de los otros medicamentos antiepilépticos. Dolor neuropático en pacientes adultos: la dosis inicial es de 900mg/día en tres dosis iguales divididas, e irse incrementando si es necesario, en base a la respuesta obtenida, hasta una dosis máxima de 3.600mg/día. El tratamiento debe iniciarse ajustando la dosis como se describe en la tabla 5. Ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal y dolor neuropático o epilepsia: se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con función renal comprometida, como se describe en la tabla 6, y/o que estén bajo tratamiento por hemodiálisis.

Ajuste de dosis en pacientes con hemodiálisis: en pacientes que se encuentran en hemodiálisis y que han recibido gabapentina, se recomienda una dosis de inicio de 300 a 400mg, a continuación 300mg, 4 horas después de la hemodiálisis.
Contraindicaciones
La gabapentina está contraindicada en pacientes que hayan demostrado hipersensibilidad a la gabapentina o a los componentes del medicamento.
Reacciones adversas
Epilepsia: se han hecho evaluaciones de seguridad de gabapentina en aproximadamente 2.000 sujetos y pacientes bajo tratamiento concomitante y fue bien tolerada. De éstos, 543 pacientes participaron en estudios clínicos controlados. Como gabapentina con mayor frecuencia se administró en combinación con otros agentes antiepilépticos, no fue posible determinar cuál o cuáles agentes, en el caso, estuvo o estuvieron asociados con eventos adversos. La gabapentina ha sido también evaluada como tratamiento único en más de 600 pacientes. Las reacciones secundarias adversas fueron usualmente de intensidad leve a moderada. Frecuencia en estudios clínicos controlados como tratamiento concomitante: la siguiente tabla menciona los signos y síntomas informados en al menos 1% de los pacientes con epilepsias parciales, que participaron en los estudios controlados de gabapentina en tratamiento concomitante comparativamente con placebo. En estos estudios, se agregó gabapentina o placebo al régimen antiepiléptico actual del paciente. Los eventos adversos reportados fueron de grado leve a moderado.

Otros eventos observados durante todos los estudios clínicos: como tratamiento concomitante: a continuación se resumen los eventos que se presentaron en el 1% de los participantes en los estudios con epilepsia que recibieron gabapentina como tratamiento adicional en cualquier estudio clínico y que no se describen en la sección anterior como signos y síntomas que surgieron frecuentemente durante el tratamiento, durante los estudios controlados con placebo. Organismo en general: astenia, malestar general, edema facial. Sistema cardiovascular: hipertensión arterial. Aparato digestivo: flatulencia, anorexia, gingivitis. Sistemas hemático y linfático: púrpura, descrita con frecuencia como equimosis resultantes de trauma físico. Sistema musculoesquelético: artralgia. Sistema nervioso: vértigo, hipercinesia, disminución o ausencia de reflejos, parestesias, ansiedad y hostilidad. Aparato respiratorio: neumonía. Sistema urogenital: infección de vías urinarias. Organos de los sentidos: visión anormal, descrita con frecuencia como trastorno visual. Monoterapia: no se han reportado eventos adversos nuevos e inesperados durante estudios clínicos en los que se administró gabapentina como tratamiento único. Mareo, ataxia, somnolencia, parestesia y nistagmos mostraron una relación con la dosis comparando 300 con 3.600mg/día. Uso en ancianos: en estudios clínicos precomercialización, 59 individuos de 65 años o mayores recibieron gabapentina. Los eventos adversos informados entre estos pacientes no difirieron a los reportados en pacientes jóvenes. En pacientes con función renal comprometida, la dosis debe ajustarse (ver Dosificación). Uso pediátrico: los eventos adversos que con mayor frecuencia se han informado con el uso de gabapentina en combinación con otros medicamentos antiepilépticos en niños de 3 a 12 años, no observados con igual frecuencia entre pacientes con placebo, consistieron en infecciones virales, fiebre, náusea y/o vómitos y somnolencia.

Otros eventos que se informaron en más del 2% de los niños que ocurrieron igual o más frecuentemente en el grupo con placebo incluyeron: faringitis, infección de vías respiratorias altas, cefalea, rinitis, convulsiones, diarrea, anorexia, tos y otitis media. Interrupción del tratamiento por eventos adversos: como tratamiento coadyuvante: aproximadamente 7% de más de 2.000 voluntarios sanos y pacientes con epilepsia, espasticidad o migraña que recibieron gabapentina en los estudios clínicos abandonaron el tratamiento por eventos adversos. En todos los estudios clínicos, los eventos más frecuentes que contribuyeron a la interrupción de la gabapentina fueron somnolencia, ataxia, mareo, fatiga, náuseas y/o vómito. Casi todos los participantes experimentaron varios eventos, ninguno de los cuales pudo ser caracterizado como el evento primario. Como tratamiento único: aproximadamente el 8% de 659 pacientes que recibieron gabapentina como tratamiento único o conversión a este tipo de tratamiento en estudios clínicos antes de su comercialización, abandonaron el tratamiento debido a un evento adverso. Los eventos adversos que más comúnmente se asociaron con interrupción del tratamiento fueron mareos, nerviosismo, aumento de peso, náuseas y/o vómitos y somnolencia. Pacientes pediátricos: aproximadamente el 8% de 292 niños con edades de 3 a 12 años a los que se les administró gabapentina en estudios clínicos, interrumpieron el tratamiento debido a un evento adverso. Los eventos adversos que más comúnmente se asociaron con interrupción del tratamiento en niños fueron somnolencia, hiperquinesia y hostilidad. Dolor neuropático:

Experiencia poscomercialización: se han reportado muertes repentinas inexplicables, aunque no se ha establecido una relación causal al tratamiento con gabapentina. Los eventos adversos reportados adicionalmente en el período de poscomercialización incluyen insuficiencia renal aguda, reacciones alérgicas incluyendo urticaria, alopecia, angioedema, fluctuaciones en la glucosa sanguínea en pacientes con diabetes, dolor toráxico, elevación de los resultados de las pruebas de funcionamiento hepático, eritema multiforme, alucinaciones, desórdenes en los movimientos como coreoatetosis, disquinesia y distonía, palpitación, pancreatitis, síndrome de Stevens-Johnson, trombocitopenia, tinnitus e incontinencia urinaria. También se han reportado eventos adversos después de descontinuar abruptamente el uso de gabapentina. Los eventos reportados con mayor frecuencia fueron ansiedad, insomnio, náusea, dolor y sudación.
Precauciones
Generales: aunque no existe evidencia de convulsiones de rebote con gabapentina, la interrupción súbita en la administración de medicamentos anticonvulsivantes en pacientes epilépticos, puede ocasionar status epilepticus (ver Dosificación). En general, no se considera que gabapentina sea de utilidad para el tratamiento de las crisis de ausencia. Uso pediátrico: epilepsia: no se han establecido la seguridad y eficacia de gabapentina como tratamiento coadyuvante en niños menores de 3 años de edad. Como tratamiento único, no se han establecido la seguridad ni la eficacia en pacientes menores de 12 años (ver Dosificación). Dolor neuropático: la seguridad y efectividad en pacientes menores de 18 años de edad no han sido establecidas. Efectos sobre la capacidad para manejar vehículos de motor o utilizar maquinaria: los pacientes deben ser advertidos de no manejar vehículos o utilizar maquinaria potencialmente peligrosa hasta saber si este medicamento no afecta su habilidad de realizar estas actividades. Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: embarazo: no se han conducido estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Por lo tanto, este fármaco sólo debe ser utilizado durante el embarazo si el beneficio potencial para el paciente justifica el riesgo potencial para el feto (ver Interacciones, Teratogénesis). Lactancia: la gabapentina se excreta en la leche humana. Debido a que se desconoce el efecto sobre el lactante, se deberá tener precaución cuando se administre gabapentina a las madres durante el período de lactancia. La gabapentina sólo deberá usarse en madres que amamantan cuando los beneficios para la madre claramente superen los riesgos para el menor.
Interacciones
No se han observado interacciones entre la gabapentina y fenobarbital, fenitoína, ácido valproico o carbamazepina. La farmacocinética de la gabapentina en estado estable es semejante en los sujetos sanos y en los pacientes con epilepsia que reciben estos medicamentos antiepilépticos. La administración concomitante de gabapentina y anticonceptivos orales que contienen noretindrona y/o etinilestradiol no afecta la famacocinética en estado estable de cualquiera de los fármacos. La administración concomitante de gabapentina con antiácidos que contienen aluminio y magnesio reduce aproximadamente 20% su biodisponibilidad. Se recomienda que gabapentina se tome aproximadamente 2 horas después del antiácido. La excreción renal de gabapentina no es alterada por el probenecid. Se espera que la leve disminución de la excreción renal de gabapentina observada cuando se administra simultáneamente con cimetidina no sea clínicamente importante. Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: cuando se agregó gabapentina a otros fármacos anticonvulsivos, se reportaron resultados falsos-positivos en la prueba de tira reactiva Ames N-Multistix SG®. Para determinar la proteína urinaria, se recomienda utilizar el procedimiento de precipitación del ácido sulfosalicílico, que es más específico. Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: carcinogénesis: se administró gabapentina en la dieta a ratones en dosis de 200, 600 y 2.000mg/kg/día y a ratas en dosis de 250, 1.000 y 2.000mg/kg/día durante 2 años. Solamente en las ratas machos tratadas con la dosis más alta se encontró un aumento estadísticamente significativo en la frecuencia de los tumores de células acinares del páncreas. Las concentraciones plasmáticas pico en las ratas tratadas con 2.000mg/kg/día son 10 veces mayores que las concentraciones plasmáticas en los humanos tratados con 3.600mg/día. Los tumores de células acinares del páncreas en las ratas machos han sido cánceres de leve malignidad, no afectaron la supervivencia, no metastatizaron ni invadieron el tejido circundante y fueron semejantes a los observados en los controles. No es clara cuál es la relevancia de estos tumores de células acinares del páncreas en las ratas macho en lo que respecta el riesgo carcinogénico en los humanos. Mutagénesis: la gabapentina ha demostrado no tener potencial genotóxico. No fue mutagénica en los ensayos convencionales in vitro en los que se utilizaron células bacterianas o de mamífero. La gabapentina no indujo aberraciones cromosómicas estructurales en las células de mamífero in vitro o in vivo, y no produjo formación de micronúcleos en la médula ósea de hámsters. Fertilidad: no se observaron eventos adversos sobre la fertilidad o la reproducción en ratas tratadas con dosis de hasta 2,000mg/kg (aproximadamente 5 veces la dosis máxima diaria en humanos, calculada en mg/m2). Teratogénesis: la gabapentina no incrementó la incidencia de malformaciones, comparado con los controles, en el nacimiento de ratones, ratas, o conejos con dosis hasta de 50, 30 y 25 veces respectivamente, la dosis diaria humana de 3.600mg (4, 5 u 8 veces respectivamente, la dosis diaria humana calculada en mg/m2). La gabapentina indujo retardo en la osificación del cráneo, vértebras, extremidades delanteras y traseras en roedores, lo cual es indicativo de retardo del crecimiento fetal. Estos efectos ocurrieron cuando ratas gestantes recibieron por vía oral de 1.000 o 3.000mg/kg durante organogénesis y en ratas con 500, 1.000 o 2.000mg/kg antes de o durante el período de apareamiento y al tiempo de la gestación. Estas dosis son aproximadamente de 1 a 5 veces mayores a dosis de 3.600mg para humanos, calculada en mg/m2. No se observaron efectos en ratones gestantes a las que se les administraron 500mg/kg/día (aproximadamente la mitad de la dosis diaria en humanos, calculada mg/m2). Se observó un aumento en la frecuencia de hidrouréter y/o hidronefrosis en ratas a las que se les administraron 2.000mg/kg/día en un estudio de fertilidad y de reproducción general, 1.500mg/kg/día en un estudio de teratogenicidad y 500, 1.000 y 2.000mg/kg/día en estudios perinatal y posnatal. Se desconoce la importancia de estos hallazgos, pero se han asociado con retardo del desarrollo. Estas dosis son aproximadamente de 1 a 5 veces una dosis de 3.600mg/día en humanos, calculada en mg/m2. En un estudio teratológico en conejos, se observó incremento en la frecuencia de pérdidas fetales posimplante con dosis de 60, 300 y 1.500mg/kg/día durante la organogénesis. Estas dosis corresponden aproximadamente a ¼ a 8 veces una dosis en humanos de 3.600mg/día, calculada en mg/m2.
Sobredosificación
No se ha observado toxicidad aguda, potencialmente mortal, con sobredosis de gabapentina de hasta 49 gramos. Los síntomas de las sobredosis fueron mareo, dipoplía, afectación del lenguaje, somnolencia, letargia y diarrea leve. Todos los pacientes se recuperaron por completo con cuidados de apoyo. El menor grado de absorción de la gabapentina, cuando se administra en dosis más altas, podría limitar la absorción del fármaco en la sobredosificación y, por lo tanto, podría minimizar la toxicidad de las sobredosis. Aunque la gabapentina puede ser eliminada por hemodiálisis, ésta, con base en la experiencia previa, generalmente no es necesaria. Sin embargo, la hemodiálisis podría estar indicada en pacientes con deterioro renal serio. No fue posible identificar una dosis letal oral de gabapentina en los ratones y ratas que recibieron dosis tan altas como 8.000mg/kg. Los signos de toxicidad aguda en los animales fueron ataxia, respiración jadeante, ptosis, hipoactividad o excitación.
Presentación
ULTRANEURAL® 300mg: envases con 30 comprimidos recubiertos. ULTRANEURAL® 400mg: envases con 30 comprimidos recubiertos.

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